[發明專利]鹽酸頭孢甲肟化合物的新制法

有效

• 申請號: 201110197613.5
• 申請日: 2011-07-15
• 公開（公告）號: CN102329329A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種純化鹽酸頭孢甲肟的新制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

鹽酸頭孢甲肟(cefmenoxime?hydrochloride)化學名稱為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽(2∶1)，中文別名眾多，諸如倍司特克；噻肟唑頭孢菌素；頭孢甲肟；鹽酸氨噻肟唑頭孢菌素和頭孢氨噻肟唑等。分子式為(C₁₆H₁₇N₉O₅S₃)₂·HCl，分子量為1059.58，結構式為：

頭孢菌素類抗生素屬于β-內酰胺抗生素，是近年來國內外發展最迅速、新品種最多的一類抗生素，是一種高效低毒的抗生素。鹽酸頭孢甲肟為第三代半合成的頭孢菌素類廣譜抗生素，由日本武田藥品工業株式會社首先研制而成，于1983年在日本上市，并進入歐美等國家最新版本藥典，2000年在我國上市。

鹽酸頭孢甲肟化學結構特點主要在C7位氨基側鏈進行酰化，并在7a位引入甲氧基，使鹽酸頭孢甲肟具有廣泛抗菌性。通過抑制細胞壁的生物合成而達到殺菌作用，對β-內酰胺酶穩定，對細菌感染而引起的各種炎癥的治療，有顯著的療效(參見：劉妹晶，陳耀祖.頭孢菌素C3位功能化及合成中間體的研究進展[J].國外醫藥抗生素分冊，1999，20(6)：241起；以及Nishimura?T，Tabuki?K，Hiromatsu?K等人，Laboratory?andclinical?studies?of?cefmenoxime?in?the?pediatric?field[J].Jpn?JAntibiot，1982，35(11)：2535～2544)。

目前國內合成鹽酸頭孢甲肟的工藝路線主要有兩條：一、先修飾7-ACA的C3位上的側鏈，然后修飾C?7位氨基側鏈；二、先修飾7-ACA的C7位氨基上的側鏈，再修飾C3位上的側鏈。這兩種合成路線都是制備好頭孢甲肟后先分離出來，真空干燥后得到頭孢甲肟酸干燥品，然后重新溶解，再成鹽，最后得到鹽酸頭孢甲肟成品。

鄭一美在中國抗生素雜志5月33卷5期(2008年)報道了鹽酸頭孢甲肟一鍋法合成技術，以國內很多廠家大量生產的3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基-7-氨基-頭孢烷酸鹽酸鹽(即7-ATCA·HCl)為起始原料，以之為中間體，與2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺-乙酰-苯并噻唑硫酯(即AE活性酯)縮合反應得頭孢甲肟酸，然后不經分離直接在反應液中進行一鍋法成鹽、得到鹽酸頭孢甲肟。雖然簡化了處理過程，但反應中間產物和反應試劑容易帶入最終產品中。

海南天煌制藥有限公司在CN101555251A中公開了一種鹽酸頭孢甲肟的制備方法，是以7-ATCA為起始原料，與活性酯(AE)進行縮合反應，生成7-[α-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-(1-甲基-1H-5-四唑基-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽(即頭孢甲肟鈉鹽)，最后與10％鹽酸作用生成鹽酸頭孢甲肟。但該方法制備的鹽酸頭孢甲肟的收率和純度并不高，而且制備過程中使用三乙胺以及二氯乙烷等，其殘留量對人體不利。

中國專利CN101348494報道了一種精制鹽酸頭孢甲肟的提純方法，采用大孔樹脂吸附分離，然后用凝膠柱進行純化，不過存在吸附洗脫不完全，收率和純度不理想，也難以分離原料藥中的固有雜質。

目前，鹽酸頭孢甲肟國內各制劑生產廠家主要是依靠進口原料藥進行分裝制得，中國也有廠家生產本品，但收率和產品純度都不是很高。因此，如何提高鹽酸頭孢甲肟的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經濟效益。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺陷，特別是克服現有技術制備的鹽酸頭孢甲肟純度低的缺陷，本發明提供了一種精制鹽酸頭孢甲肟化合物的方法。

本發明提供的精制方法所針對的鹽酸頭孢甲肟是目前已知的合成方法所制得的鹽酸頭孢甲肟粗品或者市售的或者進口的鹽酸頭孢甲肟原料藥，以下統稱為本發明采用的原料鹽酸頭孢甲肟。

本發明人經過銳意研究發現，通過包括如下處理步驟的精制方法，能夠大幅度提高原料鹽酸頭孢甲肟的純度：