[發明專利]鹽酸頭孢甲肟化合物的新制法

有效

• 申請號: 201110197613.5
• 申請日: 2011-07-15
• 公開（公告）號: CN102329329A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

1.一種純化如下所示的鹽酸頭孢甲肟化合物的新制法，其特征在于該方法包括以下步驟：

步驟1)，向原料鹽酸頭孢甲肟中加入鹽酸頭孢甲肟不溶性溶劑，控制溫度不超過30℃，劇烈攪拌，然后進行過濾，濾餅用溫度不超過20℃的鹽酸頭孢甲肟不溶性溶劑進行洗滌，真空干燥或空氣晾干；

步驟2)，將濾餅放入氨水中，溫和攪拌，控制pH值不超過9，獲得頭孢甲肟酸的氨水溶液，然后將析出的沉淀物過濾掉；

步驟3)，向頭孢甲肟酸的氨水溶液中緩慢加入濃度為0.5-4mol/L的鹽酸，溫度控制在30-60℃，最終pH控制在0.5-3.0，保持30分鐘到5小時，慢慢有晶體析出，然后逐步將溫度降低至最低10℃，靜置結晶，抽濾，真空干燥，得鹽酸頭孢甲肟精品；

步驟4)，任選將析出結晶后的結晶母液返回步驟3)。

2.根據權利要求1的鹽酸頭孢甲肟的制法，其特征在于，步驟1)中，所述鹽酸頭孢甲肟不溶性溶劑為乙醇、丙酮或乙酸乙酯，更優選乙醇或乙酸乙酯，最優選乙酸乙酯；控制溫度不超過30℃，優選不超過25℃，更優選不超過20℃，在此過程中劇烈攪拌。

3.根據權利要求1或2的鹽酸頭孢甲肟的制法，其特征在于，步驟1)中，將獲得的濾餅用溫度不超過20℃，優選不超過15℃，更優選不超過12℃的鹽酸頭孢甲肟不溶性溶劑，如乙醇、丙酮或乙酸乙酯進行洗滌，優選洗滌用的溶劑優選與溶解原料鹽酸頭孢甲肟所用的溶劑相同；在干燥過程中，采用空氣晾干或常溫真空干燥方式進行干燥。

4.根據權利要求1至3之一的鹽酸頭孢甲肟的制法，其特征在于，在步驟2)中，向步驟1)獲得的濾餅中加入濃度為15-25％的氨水，處理時間優選為30分鐘-6小時，更優選1-5小時，最優選2-3小時，直至水溶液達到弱堿性，優選pH值不超過9，更優選不超過8.5，最優選不超過8，在處理過程中進行攪拌。

5.根據權利要求1至4之一的鹽酸頭孢甲肟的制法，其特征在于，步驟2)中，在過濾沉淀后，將水溶液加熱至30-60℃，優選35-55℃，更優選40-50℃。

6.根據權利要求1至5之一的鹽酸頭孢甲肟的制法，其特征在于，在步驟3)中，向步驟2)獲得的氨水溶液中緩慢加入濃度為0.5-4mol/L，優選0.8-3mol/L，更優選1.0-2mol/L的鹽酸，溫度控制在30-60℃，優選40-55℃，更優選45-50℃，最終pH控制在0.5-3.0，優選0.8-2.5，更優選1.0-2.0，保持30分鐘到5小時，優選50分鐘至3小時，更優選1小時至2小時；然后逐步將溫度降低至最低10℃，優選最低12℃，更優選最低15℃，靜置結晶，抽濾，真空干燥，得鹽酸頭孢甲肟。

7.根據權利要求1至6之一的鹽酸頭孢甲肟的制法，其特征在于，步驟3)中，在降溫過程中任選投入鹽酸頭孢甲肟晶種。

8.根據權利要求1至7之一的鹽酸頭孢甲肟的制法，其特征在于，步驟3)中，在結晶過程中添加有機溶劑，如醇類溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇；丙酮或乙酸乙酯，這些溶劑的添加量占結晶母液體積的10-20％，優選12-18％，最優選15％。

9.根據權利要求1至8之一的鹽酸頭孢甲肟的制法，其特征在于，在步驟4)中，將在步驟3)中降溫直至最低10℃，優選最低12℃，更優選最低15℃時析出晶體后獲得的母液返回步驟3)。