[發(fā)明專利]3-氧代丁酸-2-腈乙酯及其同系物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110197270.2
• 申請日: 2011-07-14
• 公開（公告）號: CN102285901A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳勇;海俐;陳雷;宋婧婧;李曉岑
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/14;C07C255/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及采用路易斯酸作為催化劑,合成丁酸氯維地平關(guān)鍵中間體3-氧代丁酸-2-腈乙酯及其同系物的工藝方法。

背景技術(shù)

3-氧代丁酸-2-腈乙酯是制備高血壓藥物丁酸氯維地平的重要中間體。目前關(guān)于丁酸氯維地平的合成很多，雖然合成路線不盡相同，但都不能避開使用中間體β-酮酸酯1作為有關(guān)原料。現(xiàn)有專利涉及到關(guān)鍵中間體3-氧代丁酸-2-腈乙酯合成的報道較少。

現(xiàn)有報道中，JP5262696報道采用雙乙烯酮與3-羥基丙腈反應(yīng)，得到3-氧代丁酸-2-腈乙酯。雖然反應(yīng)為定量反應(yīng)，但是由于原料雙乙烯酮易燃易爆、有較高的毒性和催淚作用，同時又很容易自聚，并放出大量的一氧化碳而引起爆炸，不利于儲存和運輸。考慮到雙乙烯酮的性質(zhì)，使該步反應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)難度較大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種由乙酰乙酸酯為原料，通過路易斯酸催化的酯交換反應(yīng)制備3-氧代丁酸-2-腈乙酯及其同系物的方法。該方法可完全避開使用雙烯酮試劑，避免反應(yīng)條件苛刻，操作不安全等問題，并能適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)要求。不僅原料簡單易得，且操作安全性大大提高。

本發(fā)明以乙酰乙酸酯為原料，在路易斯酸催化下，與羥基乙、丙、丁、戊、己或庚腈發(fā)生酯交換反應(yīng)，生成目標化合物3-氧代丁酸-2-腈乙酯及其同系物，然后采用減壓蒸餾的方法得到目標產(chǎn)品。

?

本發(fā)明方法可用下述反應(yīng)式表示：

?????????????????????????????????????????????????

R1是選自直鏈或支鏈的低級（1-5個碳原子）烷基，n=0-5。

本發(fā)明優(yōu)選目標化合物是3-氧代丁酸-2-腈乙酯。

按照本發(fā)明，所選的有機溶劑是苯、甲苯、環(huán)己烷、正己烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二硫化碳等這些溶劑中的一種或多種混合溶劑。優(yōu)選環(huán)己烷、苯及其混合溶劑。?

有機溶劑的加入量與原料乙酰乙酸甲酯的體積比為1-10:1。

所用的路易酸催化劑為碘、三碘化銦、硼酸、氯化鋅、氯化鋁等。

路易斯酸的用量為原料乙酰乙酸甲酯的0.01-0.2當量。

反應(yīng)物的摩爾比為乙酰乙酸甲酯：3-羥基丙腈=1:1-5當量。

反應(yīng)時間為0.5-72h。

反應(yīng)溫度為50-180℃。

后處理純化方法為柱層析和減壓蒸餾。

具體實施方式

本發(fā)明化合物可按下述合成路線制備。然而發(fā)明不限于這些方法，還可按其他方法進行制備。

實施例一：

將100?g化合物2、71?g化合物3、1?L環(huán)己烷混合后，再加入10%三苯基膦于130℃回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測。反應(yīng)完畢，濃縮，殘余物硅膠（60-120目）柱層析，洗脫劑比例為乙酸乙酯:環(huán)己烷2:8，得純品目標化合物86.8?g，收率65%。

實施例二：

50?g化合物2、50?g化合物3、500?ml甲苯混合，加入5%?I2，適量分子篩，于130℃回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測。反應(yīng)完畢，加入50ml?1mol硫代硫酸鈉溶液，攪拌片刻，分出有機層，有機層水萃后，濃縮至最小體積，得棕色油狀物。減壓蒸餾，于127-129℃蒸出產(chǎn)品，得澄清透明無色液體37g，收率55.4%。

實施例三：

75?g化合物2、70?g化合物3、1?L環(huán)己烷混合，加入5%?I2，于130℃回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測。反應(yīng)完畢，加入75?ml?1N硫代硫酸鈉溶液，攪拌片刻，分出有機層，有機層水萃后，濃縮至最小體積，得棕色油狀物。減壓蒸餾，于127-129℃蒸出產(chǎn)品，得澄清透明無色液體45g，收率45%。