[發明專利]一種頭孢地尼脂質體固體制劑

有效

• 申請號: 201110196521.5
• 申請日: 2011-07-14
• 公開（公告）號: CN102327218A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 廖愛國
• 申請（專利權）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/546;A61K47/28;A61P31/04
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種抗生素脂質體制劑，具體涉及一種頭孢地尼脂質體固體制劑，屬于醫藥技術領域。

背景技術

頭孢地尼，化學名稱為：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸(2-巰基苯并噻唑)酯，分子式C₁₄H₁₃N₅O₅S₂，分子量395.42，結構式如下：

頭孢地尼是在頭孢克肟的基礎上開發的第三代口服頭孢菌素，其化學結構特點是在7-氨基頭孢烷酸骨架的7位側鏈上引入氨基噻唑基、羥亞氨基，3位側鏈上引入乙烯基。作為第三代頭孢菌素，頭孢地尼對G+、G-菌有廣譜抗菌活性，可抑制90％～100％的臨床分離菌，如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌，甚至對淋球菌、卡他布蘭漢菌、吲哚陽性的變形桿菌也有良好療效，但對銅綠假單胞菌、洋蔥假單胞菌無效。臨床上頭孢地尼主要適用于慢性支氣管炎急性發作、細菌性肺炎、上呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等的治療。

盡管頭孢地尼適應癥廣泛，但受其極性的限制，其實際使用受到一定的限制。對于常見的頭孢地尼膠囊劑和細顆粒劑，人們在服藥時一般須用溫開水送服，這對于患者，特別是老年人和兒童患者，是不方便的。而且，頭孢地尼膠囊和顆粒劑存在惡心、腹瀉、腹痛、胃部不適、燒灼感、食欲不振和便秘等不良反應。

為了改進給藥方法，CN1723905A公開了一種頭孢地尼口腔崩解片，其包括：頭孢地尼1-50重量％，填充劑5-80重量％，崩解劑0.1-80重量％，芳香劑0.1-2重量％。該口腔崩解片雖然崩解迅速、服用方便，但是藥物的穩定性以及緩釋能力仍有待提高。

CN1706389A公開了一種頭孢地尼泡騰制劑，其包括頭孢地尼和崩解劑。該泡騰制劑雖然崩解迅速、服用方便，但是藥物的穩定性以及緩釋能力仍有待提高。

CN101018543公開了一種頭孢地尼口服混懸劑；CN101002745公開了一種頭孢地尼的緩釋制劑及其制備方法，以頭孢地尼為原料，按照一定的比例加入緩釋骨架材料，與藥物原料制成固體分散劑；CN101352424提供了頭孢地尼分散片及其制備方法，其中含有效量的頭孢地尼和藥用輔料，該輔料中包括崩解劑和促崩解劑微粉硅膠；CN101721373公開了一種頭孢地尼亞微乳制劑，由頭孢地尼、乳化劑和助乳化劑組成。上述方法制備的頭孢地尼制劑，雖然篩選了特定的輔料進行制備，具有一定得優點；但藥品的長期穩定性不理想，不利于長期存放，藥物釋放速度及藥物釋放過程不能控制，生物利用度低，會給臨床使用帶來隱患。

脂質體是指將藥物包封于類脂質雙分子形成的薄膜中間所制成的超微型球狀定向藥物載體制劑，屬于靶向給藥系統的一種新劑型。脂質體作為藥物載體，具有諸多優點：如脂質體既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；減輕變態反應和免疫反應；延緩釋放，降低體內消除速度；能有效地保護被包裹藥物，提高生物利用度；改變藥物在體內的分布，并能靶向性釋藥，能降低藥物的毒副作用；適合多途徑給藥等。

普通脂質體主要作用機理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質體雙層脂質膜所封閉的水相中或嵌入脂質體雙層脂質膜中，這種微粒具有類細胞結構，進入人體內主藥被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。

為了提高頭孢地尼的穩定性，提高生物利用度，增強其靶向性，本發明人對頭孢地尼脂質體固體制劑進行研究。通過大量的實驗發現，采用特定賦形劑和頭孢地尼制成的脂質體固體制劑有效的克服了主藥穩定性差的問題，同時提高了藥物的溶出度，增加了藥物在體內的保留時間。

發明內容

本發明人經過銳意研究發現，通過選用特定重量配比的頭孢地尼、磷脂酰絲氨酸、膽固醇、大豆甾醇、和司盤溫80，可以形成品質優異的頭孢地尼脂質體，再將頭孢地尼脂質體以一般的制劑方法制成固體制劑，從而完成本發明。

本發明的目的是提供一種頭孢地尼脂質體，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

條件是：膽固醇與大豆甾醇的重量之和與磷脂酰絲氨酸之間的重量比為1∶1-1∶4。

本發明的另一目的是提供上述頭孢地尼脂質體的制備方法，該方法包括以下步驟：