[發明專利]一種奧氮平的制備方法

有效

• 申請號: 201110194322.0
• 申請日: 2011-07-12
• 公開（公告）號: CN102250116A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 劉雨林;魏海鵬;張桃桃;周強;劉亞林
• 申請（專利權）人: 景德鎮市富祥藥業有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 劉曉春

技術領域

本發明涉及奧氮平的制備方法。

背景技術

奧氮平(danzapine?商品名,再普樂Zyprexa),化學名為2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-6][1,5]-苯二氮雜，用于精神分裂癥和其他有嚴重陽性癥狀或陰性癥狀的急性期和維持治療，是一種雙重5-HT₂和多巴胺D₂阻滯劑，由美國禮萊公司開發，1996年在美國上市，1998年首次獲準進入我國市場，2003年被《中國精神分裂癥防治指南》列為一線用藥,2004年在全球銷售額達到44.2億美元,臨床試驗表明,其比氟哌啶醇等抗精神癥藥物有更好的療效和更少的錐體外不良反應。

奧氮平常見的合成路線有以下幾種方法:

歐洲專利EP0454436公開了制備奧氮平的兩種方法:

方法1：

該方法用到的有機溶劑可以為茴香醚、甲苯、DMF或二甲基亞砜，反應優選在100-150℃的溫度下進行,這一反應產率低,只有50%左右,并且化合物IV的制備中需要使用如四氯化錫或二氯化錫等劇毒物質。

方法2：

在這一制備方法中，操作復雜，關環時反應溫度高，反應劇烈，并且分離純化麻煩，需先經柱層析后再用重結晶。

這兩種方法的收率均不高，而且有大量雜質產生，需經反復結晶除雜，反應條件復雜，這對方法效率具有不利影響。

PCT國際專利申請WO2005090359公開了用N-脫甲基奧氮平作為原料的奧氮平制備方法，反應式如下:

該方法特征在于用劇毒碘甲烷做甲基化試劑,產生較多的雜質,利用純化手段來得純的奧氮平,最終產物質量不高，合成方法產率低.

PCT國際專利申請WO200400847也公開了用N-脫甲基奧氮平作為作為原料的奧氮平制備方法，反應式如下:

該反應N-脫甲基奧氮平與甲酸乙酯反應，制備得到N-甲酰基奧氮平，然后用N_aBH₄還原，其缺點為合成收率低，產品質量差。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種奧氮平的制備方法，克服現有技術的收率低、操作危險、對環境污染嚴重等不足。為此，本發明采用以下技術方案：

它由以下四步反應制得奧氮平：

。

在采用上述技術方案的基礎上,本發明還采用了以下進一步的技術方案:

第一步反應的反應溫度5~120℃，反應時間為1~8.0h，化合物II:化合物I:KF的摩爾比=1:1.0~1.6:1~1.6，溶劑為DMF或DMSO，反應完畢，過濾，濾液回收溶劑，加入乙醇結晶析料。

第二步反應的反應溫度為10~85℃，反應時間0.5~6.0h，化合物III:鋅粉的摩爾比=1:1~3，溶劑為乙醇，反應完畢先降溫，直接轉入下一步反應。

在第二步反應完畢降溫后，在第二步反應容器中直接加入硫酸進行第三步反應，第三步反應溫度為20~90℃，時間為1~8.0h，化合物III:H₂SO₄的摩爾比=1:1.5~4，反應完畢，減壓回收乙醇，冷卻析料得化合物IV。

第四步反應的反應溫度為60~140℃，化合物IV:N-甲基哌嗪摩爾比=1:1~10，反應時間為5~16.0h，溶劑為N-甲基吡咯烷酮，反應完畢，降溫減壓回收N-甲基吡咯烷酮，加入蒸餾水，析料，冷卻過濾，烘干得化合物VI粗品，所述粗品再用乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷重結晶，得化合物VI純品。

本發明以鄰氟硝基苯與2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩為起始原料，經過縮合、還原、環合、縮合四步制備奧氮平。

在第一步反應中，用鄰氟硝基苯與2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩為原料，利用無水氟化鉀為縛酸劑，在DMF或DMSO中，反應能順利進行，而且KF能回收套用，反應摩爾收率高、質量好，基本無污水排放。取代了傳統工藝中用氫氧化鋰,氫氧化鉀或氫氧化鈉等堿，這些傳統工藝或者原料價格較高或者產率較低，雖然有些文獻報道使用了相轉移催化劑，但也僅60%的摩爾收率，而本發明的摩爾收率可達到90%以上。而且，傳統工藝反應完畢后倒入冰水中，回收溶劑DMF或DMSO都有很大困難，因而增加廢水、非有機溶劑排放量。