[發(fā)明專(zhuān)利]萘啶酮羧酸類(lèi)化合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110193510.1
• 申請(qǐng)日: 2011-07-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102321082A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭慧元;劉明亮;馮連順;呂凱;胡錦生;吳金韋;王哲
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所;浙江司太立制藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04;A61K31/4375;A61P31/04;C07D207/22
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專(zhuān)利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及具有抗革蘭陽(yáng)性耐藥菌活性的萘啶酮羧酸衍生物及其制備方法，以及含有它們的抗菌藥物組合物；具體地說(shuō)，涉及7-(3-氨甲基-4-多取代芐氧亞氨基吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基氟萘啶酮羧酸類(lèi)化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

自1962年萘啶酸(nalidixic?acid，J.Med.Chem.1962，5：1063)問(wèn)世以來(lái)，喹諾酮(包括萘啶酮)類(lèi)藥物已發(fā)展成為目前僅次于頭孢菌素的一類(lèi)廣譜、高效、低毒性的抗感染化療藥物(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2010，41：456)。由于廣泛使用及不合理用藥，細(xì)菌對(duì)這類(lèi)藥物的耐藥性迅速增加，特別是革蘭陽(yáng)性耐藥菌，如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)和耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)感染的不斷出現(xiàn)，已經(jīng)成為臨床醫(yī)師面臨的棘手問(wèn)題之一。人們迫切需要尋找到對(duì)這些耐藥菌活性更強(qiáng)的新喹諾酮類(lèi)抗菌藥，以對(duì)付這些日益增多的耐藥菌感染。

1995年，Sanchez等報(bào)道了7-位具有五、六元含氮雜環(huán)取代基的一系列(5-氨基-)8-烷氧基氟喹諾酮類(lèi)化合物的合成與體外生物活性(J.Med.Chem.1995，38：4478)，其中代表物7-(3-氨甲基吡咯烷-1-基)-8-甲氧基氟喹諾酮顯示廣譜抗菌活性。

1995年，中國(guó)專(zhuān)利(CN：95107008.8)公開(kāi)了具有以下通式[A]的氟喹諾酮化合物：

并對(duì)通式中的各位置取代基進(jìn)行了廣泛的定義。

其中，與本專(zhuān)利有相關(guān)性的R₂包括下式[B]基團(tuán)和式[C]基團(tuán)：

在式[B]基團(tuán)中，X代表氫，2、3或4-氟、氰基、硝基、甲氧基和C_1-4烷基，或2，4-二氟。

但X不包括兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基(除2，4-二氟外)。

通式[A]的優(yōu)秀代表物是已經(jīng)開(kāi)發(fā)成功并被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市的吉米沙星(gemifloxacin)，它除了具有廣譜活性外，其突出優(yōu)點(diǎn)是對(duì)肺炎鏈球菌的活性?xún)?yōu)于已上市的其他喹諾酮類(lèi)抗菌藥，它的缺點(diǎn)是對(duì)臨床上常見(jiàn)的金葡菌(包括日益增多的MRSA)活性不強(qiáng)，從而限制了它在臨床上的應(yīng)用范圍。

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，設(shè)計(jì)合成了7-位具有各種取代基的吡咯烷-1-基萘啶酮羧酸類(lèi)化合物，并測(cè)定了它們的抗菌活性。最終發(fā)現(xiàn)，不同于以往文獻(xiàn)報(bào)道的7-(3-氨甲基-4-多取代芐氧亞氨基吡咯烷-1-基)萘啶酮羧酸類(lèi)化合物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有意想不到的強(qiáng)抗菌活性，與已上市的喹諾酮類(lèi)抗菌藥物相比，其顯著具有更加優(yōu)越的抗革蘭陽(yáng)性耐藥菌活性，尤其是對(duì)包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)MRSA在內(nèi)的金葡菌、產(chǎn)ESBLsMRSE在內(nèi)的表葡菌、產(chǎn)ESBLs肺炎鏈球菌以及糞腸球菌和屎腸球菌的活性是左氧氟沙星的16-2048倍，吉米沙星的4-128倍。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)由通式(I)表示的萘啶酮羧酸類(lèi)化合物及其藥用鹽、水合物，

其中：

R₁代表H、OCH₃、Cl、NO₂；

R₂代表H、OCH₃、CH₃；

R₃代表H、OCH₃、OCHF₂、OCH₂C₆H₅、CH₃；

R₄代表H、OCH₃、Cl；

R₅代表H、OCH₃、NO₂、F、Br。

芐基中的苯環(huán)上同時(shí)連有上述基團(tuán)(R₁、R₂、R₃、R₄、R₅)中的兩個(gè)或叁個(gè)相同或不同的取代基(除2，4-二氟外)。

在本發(fā)明的通式(I)化合物的吡咯烷基部分中，與氨甲基相連的碳原子是不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此可以R或S或R和S混合的形式存在，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體和混合物。