[發(fā)明專利]吳茱萸堿類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110188588.4
• 申請日: 2011-07-07
• 公開（公告）號: CN102311434A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發(fā)明（設計）人: 盛春泉;張萬年;董國強;王勝正;繆震元;姚建忠;張永強;祝令建;莊春林
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 上海德昭知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，以及它們的制備方法和用途。

背景技術(shù)

DNA拓撲異構(gòu)酶I(topoisomeraseI，TopoI)是細胞DNA復制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復的必需酶，在腫瘤細胞中，尤其是結(jié)腸癌、子宮頸癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常組織，因此該類藥物對腫瘤細胞具有很高的選擇性。該酶的抑制劑現(xiàn)已被美國NCI列為重點研究的六大類抗腫瘤藥物之一。

喜樹堿是經(jīng)典的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，目前已有三個喜樹堿類化合物進入臨床使用，分別是依立替康(Irinotecan)、拓撲替康(Topotecan)和貝洛替康(Belotecan)。然而，該類化合物活性必需的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在人體內(nèi)過快的水解成無活性的羧酸鹽，而且水溶性差、毒性大。為了克服喜樹堿類化合物的缺陷，近年來先后獲得苯并菲啶類化合物、茚并異喹啉類、吲哚并咔唑類等非喜樹堿類拓撲異構(gòu)酶I抑制劑。

在前期研究中，本發(fā)明人針對拓撲異構(gòu)酶I的晶體結(jié)構(gòu)展開了虛擬高通量篩選研究，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿(Evodiamine)具有抑制拓撲異構(gòu)酶I的活性，并且在體外抗腫瘤活性中表現(xiàn)出中等的抗腫瘤活性(Guoqiang?Dong，Chunquan?Sheng.Selection?of?evodiamine?as?a?novel?topoisomerase?I?inhibitor?by?structure-based?virtual?screening?and?hit?optimization?of?evodiamine?derivatives?as?antitumor?agents，J.Med.Chem.2010，53(21)：7521-7531.Evodiamine結(jié)構(gòu)式：C₁₉H₁₇N₃O)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于通過對吳茱萸堿進行結(jié)構(gòu)修飾，得到一類具有較強抗腫瘤活性的吳茱萸堿衍生物。

本發(fā)明提供了一類新的吳茱萸堿類化合物(包括其消旋體，以及d-型或l-型異構(gòu)體)及其藥用鹽，該化合物的結(jié)構(gòu)如通式(I)所示：

吳茱萸堿母環(huán)上取代基可以是單取代，也可以是多取代，R₁至R₁₀取代基表述如下：

R₁、R₄獨立地表示下列基團：氫、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷基、羥基、低級羥基烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、氨基、低級烷基氨基、硝基、低級硝基烷基、氰基、低級氰基烷基、酰胺基、低級酰胺基烷基、肼基、低級肼基烷基、疊氮基；

優(yōu)選R₁、R₄獨立地表示下列基團：氫、鹵素、低級烷基、羥基、低級烷氧基；

R₂、R₉獨立地表示下列基團：氫、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷基、羥基、低級羥基烷基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、硝基、低級硝基烷基、氰基、低級氰基烷基、酰胺基、低級酰胺基烷基；

優(yōu)選R₂、R₉獨立地表示下列基團：氫、鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基；

R₃表示下列基團：氫、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷基、羥基、低級羥基烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基氨基、低級環(huán)烷基氨基、低級鏈炔基氨基、硝基、低級硝基烷基、氰基、低級氰基烷基、酰胺基、低級環(huán)烷基酰胺基、低級酰胺基烷基、肼基、低級肼基烷基、疊氮基、低級疊氮基烷基、NHR₁₁或NHC(O)R₁₁、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低級烷基、羥基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基、哌嗪基；

優(yōu)選R₃表示下列基團：氫、鹵素、低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基氨基、低級環(huán)烷基氨基、低級鏈炔基氨基、硝基、酰胺基、低級環(huán)烷基酰胺基、NHR₁₁或NHC(O)R₁₁、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低級烷基、羥基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基、哌嗪基；

R₅表示下列基團：亞甲基、羰基、硫羰基；