[發明專利]一種伊伐布雷定化合物、制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201110188531.4
• 申請日: 2011-07-07
• 公開（公告）號: CN102304088A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 高志峰;張文靜;董新明;劉聰敏;周杰;孫鵬
• 申請（專利權）人: 石藥集團歐意藥業有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16;A61K31/55
• 代理公司: 石家莊冀科專利商標事務所有限公司 13108
• 代理人: 李羨民;郭紹華

技術領域

本發明涉及一種新的伊伐布雷定化合物，特別涉及一種伊伐布雷定水合物、制備方法及其藥物組合物，屬醫藥領域。

背景技術

心率是冠心病等心血管疾病的重要危險因子，降低心率除了有益于預防心絞痛，也更有利于冠心病患者的預后，對提高冠心病患者的生存率有著重要作用。目前臨床上最常用的降低心率藥物是β受體阻滯劑，β受體阻滯劑通過降低心率能夠在很大程度上有效的減少心絞痛的發生，但是其副作用(包括疲勞、抑郁和性功能障礙等)和其禁忌癥(包括氣道阻塞、房室傳導阻滯、失代償性心力衰竭等)以及β受體阻滯劑內在的負性肌力作用對左心室收縮功能具有不利的影響，使臨床醫生對β受體阻滯劑的使用以及患者的依從性均受到一定程度的限制。

伊伐布雷定(Ivabradine為第一個竇房結If電流選擇特異性抑制劑，它作用于竇房結細胞，通過特異性的抑制If起搏電流降低竇房結節律，從而減慢心率。伊伐布雷定最早公開于專利EP534859中，結構式如下：

，

相對于β受體阻滯劑而言，伊伐布雷定不僅能夠特異性的減慢心率，而且沒有內在的負性肌力作用，不影響冠脈血運。許多大型臨床試驗研究均證實，伊伐布雷定對預防心絞痛、對冠心病及心力衰竭的預后非劣于β受體阻滯劑，因此越來越受到研究者和臨床醫生的重視。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有良好穩定性的7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]?丙基)-1，3，4，5-四氫化-2氫-苯并氮雜卓-2-酮即伊伐布雷定藥用鹽化合物。

本發明的另外兩個目的是提供所述伊伐布雷定化合物的制備方法及其藥物組合物。

本發明的目的是以如下技術方案實現的：

一種具有良好穩定性的7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]?丙基)-1，3，4，5-四氫化-2氫-苯并氮雜卓-2-酮即伊伐布雷定藥用鹽化合物，所述鹽為鹽酸鹽，所述化合物為一水合物，其具有式（Ⅰ）結構：

·H₂O?，

（Ⅰ）

本發明所述的伊伐布雷定化合物分子式為C27H36N2O5·HCl·H₂O，分子量為523.05。

本發明的伊伐布雷定化合物在常溫下非常穩定，并且與現有的伊伐布雷定鹽酸鹽無水物分別在高溫60℃、高濕92.5％、光照4500Lx條件下相比，具有更穩定的特性，從而更有利于藥物制劑的生產和貯存。

本發明的另一目的是提供上述伊伐布雷定化合物的制備方法，該方法按如下步驟進行：

a．制備伊伐布雷定鹽酸鹽：稱取伊伐布雷定，溶解于有機溶劑中，邊攪拌便加入含鹽酸的同種有機溶劑溶液，繼續攪拌1小時使充分反應，冷卻，再攪拌40分鐘，然后過濾分離，濾餅用有機溶劑洗滌，在循環空氣干燥器中60℃下干燥2h，得伊伐布雷定鹽酸鹽；

b．制備目標化合物：取步驟a所得伊伐布雷定鹽酸鹽，溶于60℃熱水中，逐步冷卻并攪拌，析出結晶，過濾分離出該結晶，再在一定條件下干燥，得本發明所述伊伐布雷定化合物。

上述制備化合物的方法，所述步驟a中有機溶劑選自乙酸乙酯、丙酮或異丙醇。

上述制備化合物的方法，所述步驟b中逐步冷卻并攪拌的具體操作為首先冷卻至15～20℃攪拌1小時，再冷卻至5～10℃攪拌1小時，最后冷卻至-5-0℃，攪拌10小時。

上述制備化合物的方法，所述步驟b中干燥的條件為溫度20-40℃、相對濕度50-70％、干燥4-10小時；其中溫度優選30-35℃，相對濕度優選60-65%，干燥時間優選6-8小時。

本發明所述制備伊伐布雷定化合物的方法，具有有機溶劑使用種類少，無污染，易操作等特點，適合于規?；瘧?。

本發明所述的伊伐布雷定化合物可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑制成藥物組合物，也可與其他藥用活性成分制成藥物組合物。藥物組合物最小單元含有本發明所述伊伐布雷定化合物的量以伊伐布雷定計為2～15mg，優選5mg、7.5mg。

上述藥物組合物，可以是任何臨床上可接受的劑型形式，包括口服及腸胃外給藥形式的各種劑型。用于口服時，可以是片劑、膠囊、軟膠囊、口服液、糖漿、顆粒、滴丸、口崩片、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊；用于腸胃外給藥途徑時，可以是水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液。本發明藥物組合物優選口服固體制劑，包括含有本發明伊伐布雷定化合物的片劑或膠囊劑等。