[發(fā)明專利]制備福沙匹坦的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110187565.1
• 申請日: 2011-06-27
• 公開（公告）號: CN102850398A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊玉雷;潘紅娟;朱雪焱;袁哲東;郭猛
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;C07C215/10;C07C213/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體而言涉及[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸的合成。?

背景技術(shù)

福沙匹坦(fosaprepitant)是由默克公司開發(fā)上市的一種NK₁受體拮抗劑，它的化學(xué)名為[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸，具有如下式I的結(jié)構(gòu)。?

CN1147254A中首次公開了化合物福沙匹坦，CN101056672A公開了其制備方法，其中所使用的原料焦磷酸四芐酯需低溫(0～5℃)保存，在常溫下易分解為磷酸二芐酯。本發(fā)明在CN101056672A的方法基礎(chǔ)上做了進一步的改進，制得的中間體更加穩(wěn)定，與阿瑞匹坦縮合反應(yīng)的收率及終產(chǎn)物的收率進一步提高，從而降低了成本，適合大規(guī)模生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種制備式I化合物或其可藥用鹽的方法，?

所述方法包括：?

將式II化合物在催化劑存在下還原以生成式I化合物或其可藥用鹽，?

所述還原在任選可藥用鹽的抗衡離子的存在下進行。?

本發(fā)明涉及制備式I化合物或其可藥用鹽的方法，?

所述方法還包括將式III化合物?

與式IV化合物?

在位阻堿存在下接觸，以及將所得產(chǎn)物與選自甲醇、乙醇或異丙醇的醇類化合物接觸以生成式II化合物，?

然后將式II化合物在催化劑存在下還原以生成式I化合物或其可藥用鹽，所述還原在任選可藥用鹽的抗衡離子存在下進行。?

在本發(fā)明的一個實施方案中，涉及制備式Ia[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三?唑-1-基]膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法：?

所述方法包括將式II化合物?

在N-甲基-D-葡糖胺和催化劑存在下催化還原以生成式Ia化合物。?

在本發(fā)明的一個實施方案中，涉及制備式Ia[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法：?

所述方法包括：將式III化合物?

與式IV化合物?

在位阻堿存在下接觸，以及將所得產(chǎn)物與甲醇接觸以生成式II化合物，?

然后將式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺和催化劑存在下催化還原以生成式Ia化合物。?

在本發(fā)明的一個實施方案中，涉及式II化合物或其鹽。?

本發(fā)明中，所述位阻堿選自六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)、六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS)、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、叔戊醇鉀、戊醇鉀、二異丙基氨基鋰、四甲基哌啶鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰，優(yōu)選六甲基二硅氮烷鈉。?

本發(fā)明中，所述醇類化合物優(yōu)選甲醇。?

本發(fā)明中，將式III化合物與式IV化合物在位阻堿存在下接觸所用的溶劑為有機溶劑，優(yōu)選甲苯、四氫呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷或甲基叔丁基醚，更優(yōu)選四氫呋喃。?

本發(fā)明中，將式III化合物與式IV化合物在位阻堿存在下接觸的步驟一般在-20℃～25℃溫度下進行，優(yōu)選溫度為-10℃～5℃。?

本發(fā)明中，所述催化劑選自鈀催化劑、鉑催化劑和釕催化劑，優(yōu)選鈀催化劑，更優(yōu)選Pd/C催化劑。?

本發(fā)明中，所述催化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10℃～50℃，優(yōu)選為20℃～30℃。?

本發(fā)明中，所述催化反應(yīng)中氫氣的壓力為約1～約150psi，優(yōu)選為約10～約100psi，更優(yōu)選為40-50psi。?