[發明專利]7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法

有效

• 申請號: 201110187124.1
• 申請日: 2011-07-05
• 公開（公告）號: CN102285884A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 蔡為明;陳濤;程君健;楊福耕;何素雅
• 申請（專利權）人: 蔡為明
• 主分類號: C07C69/716
• 分類號: C07C69/716;C07C67/343
• 代理公司: 北京市德權律師事務所 11302
• 代理人: 王建國

技術領域

本發明涉及一種西司他丁中間體的合成方法，尤其涉及西司他丁中間體--7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，屬于7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成領域。?

背景技術

西司他丁（別名:西司他丁鈉）是一種脫氫肽酶Ⅰ抑制劑，為人工合成。脫氫肽酶Ⅰ存在于腎小管的刷緣，當亞胺培南進入腎小管時，即被該酶代謝而失去抗微生物的活性。西司他丁不僅可以抑制該酶的代謝作用，還具有阻止可能的腎毒性產物的生成。西司他丁能保護亞胺培南不在腎小管內遭到脫氫肽酶Ⅰ的破壞，使被挽救的亞胺培南又從腎小管回收70%，增強亞胺培南的抗菌作用，與亞胺培南組成復合制劑，治療相關細菌感染。?

????7-氯-2-氧代庚酸乙酯是西司他丁的關鍵中間體。目前世界上的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法主要有格式法和肟水解法兩種主要的合成方法。其中，格式法的合成工藝路線圖見圖1。格式法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯的方法所存在的主要缺陷是合成條件較為苛刻、生產成本高。肟水解法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯（專利：EP0441371B1）的合成工藝路線圖見圖2，肟水解法雖然具有成本低廉的優勢，但是該合成方法需要使用污染很大的亞硝基硫酸和甲醛，產生大量的酸性廢水，該方法存在較為嚴重的污染環境等問題。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法中所存在的反應條件苛刻、成本高、污染環境等缺陷，提供一種新的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，該合成方法具有步驟簡捷、反應條件寬泛、成本低廉、環境友好等優點。?

本發明所要解決的技術問題是通過以下技術方案來實現的：?

一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，包括：

將丙酮酸乙酯溶解在有機溶劑中，再依次向其中加入堿和1-溴-4-氯丁烷，進行縮合反應；將反應產物過濾，濾液減壓蒸餾去除溶劑，精餾提純,即得。

為了達到更好的合成效果，按質量比計，丙酮酸乙酯與有機溶劑的配比優選為1：2-15；其中，所述的有機溶劑優選自甲苯、四氫呋喃、石油醚、正己烷、二氯甲烷、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺或醇類有機溶劑中的任意一種或者一種以上按任意比例所組成的混合溶劑；其中所述的醇類有機溶劑可以為乙醇、丙醇等有機溶劑。?

所述的堿優選自丁基鋰、二異丙胺基鋰、氫化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀中的任意一種或多種。?

為了保證較好的合成效果，在保持溫度為-78℃?到?80℃的條件下，向反應溶劑中加入堿和1-溴-4-氯丁烷，在溫度為-78℃?到?80℃的條件下進行縮合反應；其中，較佳的，加入堿或1-溴-4-氯丁烷的時間控制在0.5-3小時的范圍之內。?

優選的，所述的縮合反應的時間控制為3-15小時。?

?本發明通過進一步的試驗發現，通過控制丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和堿的用量配比，可以有效的提高產物的收率和純度，本發明通過大量的優化試驗最終發現，將丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和堿的摩爾配比控制在以下范疇內，最有利于提高產物的收率和純度：丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：堿?=?0.5-1：0.5-1：0.5-2。?

??本發明以無毒低廉的丙酮酸乙酯為主要原料在有機溶劑中通過堿的作用和1-溴-4-氯丁烷通過一步縮合反應合成得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯，產物收率可達88%-98%，該合成方法具有產品收率高、步驟簡捷、反應條件寬泛、成本低廉、環境友好等優點，適合于規模化工業生產。?

附圖說明

???圖1?現有的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法-格式法路工藝線圖。?

???圖2?現有的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法-肟水解法工藝路線圖。?

???圖3?本發明7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法工藝路線圖。?

具體實施方式

下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。?

實施例1?