[發明專利]一種氯代烯丙基β-內酰胺抗生素中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201110186480.1
• 申請日: 2011-07-05
• 公開（公告）號: CN102285997A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 彭繼先;戴海燕;張作芳;李文寬;郜如
• 申請（專利權）人: 山東睿鷹先鋒制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 張貴賓

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（一）??????技術領域

????本發明涉及氧頭孢烯類醫藥中間體的制備方法，特別涉及一種氯代烯丙基β-內酰胺抗生素中間體的制備方法。

（二）??????背景技術

氯代烯丙基β-內酰胺（化合物（Ⅰ））是合成氧頭孢烯類抗生素重要中間體。以該中間體為原料，根據美國專利US4532233、US4138486及德國專利DE2355209所述的方法便能制備廣譜抗生素氟氧頭孢鈉及拉氧頭孢鈉。

氯代烯丙基β-內酰胺中間體可以由化合物（Ⅱ）表示的含烯丙基β-內酰胺衍生物經氯代反應制備：

該制備步驟是決定氧頭孢烯抗生素最終收率及生產成本的關鍵一步，因此，對烯丙基的氯代反應研究成為重要內容之一，而以價格低廉的氯氣做為氯代試劑的研究對降低生產成本具有重要意義。邢其毅等人編著的《基礎有機化學》（第三版,第341頁）中提到，丙烯與氯氣可在500～600℃溫度下發生自由基取代反應生成3-氯丙烯其反應式為：

該反應所需的較高溫度，在工業生產中對β-內酰胺類中間體具有很大的破壞作用，同時對生產設備要求較高，存在較大安全隱患。Mitsuru?Yoshioka等人在Tetrahedron?Lett.?1980,?21,?351-354.?報導的一種在室溫下即可發生烯丙基氯代的方法：在20～30℃溫度下，將帶有烯丙基的氮氧雜環化合物溶于乙酸乙酯中，然后滴加氯氣的飽和四氯化碳溶液，攪拌0.5小時，然后再加入飽和NaHCO₃溶液，攪拌反應2小時，目標產物到收率有較大提高（75%），但反應過程中仍有較多二氯化物及異構體等副產物產生。該方法的反應式為:

事實證明，由于β-內酰胺類抗生素產品中間體分子中的β-內酰胺四員環穩定性差，容易分解。在室溫光照或加熱高溫下，用通入氯氣的方法進行氯代反應，都會導致大量副反應發生，不適合β-內酰胺類產品中間體中烯丙基的氯代。

（三）??????發明內容

本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種產品收率高、副產物少、安全易操作的氯代烯丙基β-內酰胺抗生素中間體的制備方法。

本發明是通過如下技術方案實現的：

一種氯代烯丙基β-內酰胺抗生素中間體的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

a)?在低溫下，向溶有化合物（Ⅱ）的溶劑中，滴加稀鹽酸，反應生成β-內酰胺的一氯代物（Ⅲ）

；

b)?在低溫下，向反應容器中，通入氯氣或滴加氯氣的四氯甲烷飽和溶液，反應生成β-內酰胺的二氯代物（Ⅳ）

??；

c)?向反應容器中加入堿溶液，β-內酰胺的二氯代物（Ⅳ）轉化為氯代β-內酰胺（Ⅰ）

其中，R₁代表的基團為酰基殘基，R₂為羧基保護基。

R₁代表的酰基殘基是頭孢菌素化學領域中常用的基團，代表著各種不同的酰基殘基，只要求是能夠與氧雜頭孢菌素母核上的7位-氨基鍵合的酰基衍生物，可以是生成7位-頭孢菌素側鏈的基團，也可以是氨基保護基。R₁可以為苯基、芐基或任意取代的苯基和芐基（苯基及芐基的取代基包括：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，鹵素，硝基，苯氧甲基）。

R₂代表的羧基保護基包括頭孢菌素行業內眾所周知的能夠與羧基反應或脫除而不引起分子內其它部分的任何所不希望變化的羧基保護基。R₂可以為：甲基、甲氧基甲基、乙丙基、丁基、叔丁基、芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基、乙氧基芐基、硝基芐基、二苯甲基、苯甲酰甲基、苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基甲氧基硅烷基等。較佳的為二苯甲基、對甲氧基芐基、芐基或對硝基芐基，最佳的為對甲氧基芐基，二苯甲基。

步驟a）中，所用溶劑沒有特別限制，只要不對該反應產生有害影響即可，如含有1～4個碳的鹵代烷烴，含有3～4碳的酰胺，含有1～8碳的酯，6～10碳的芳烴，最佳溶劑為乙酸乙酯；稀鹽酸的用量一般為反應物（Ⅱ）摩爾量的1～15倍，優選為1.5～4倍；所用稀鹽酸的濃度為1～10mol/L,?優選1～6?mol/L；反應溫度為-60℃～-30℃，優選為-40℃～-30℃；控制反應時間為1～10小時，優選2～6小時。