[發(fā)明專利]溫敏兩親性聚醚樹枝化基元及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110185728.2
• 申請(qǐng)日: 2011-07-05
• 公開（公告）號(hào): CN102344371A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 畢韻梅;徐立;邵立東;胡敏奇;陳林;何峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 云南師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C69/92
• 分類號(hào): C07C69/92;C07C67/31;A61K47/14;A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 昆明科陽(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 53111
• 代理人: 李行健

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及帶有二聚乙二醇單甲醚鏈的第三代和第四代聚芐醚樹枝化基元，制備方法，及其自組裝形成的球形納米膠束作為藥物控制釋放載體的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

溫度響應(yīng)性材料具有特殊的熱性能，其在溶液中的溶解度會(huì)隨著溫度的升高而緩慢降低，但一旦溫度升高到某一溫度(低臨界溶液溫度，LCST)附近，其溶解度會(huì)突然降低，出現(xiàn)熱沉降，而且這種變化是可逆的。這一特性使其在藥物控制釋放、分離膜、固定化酶以及溫敏器件的研制等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。具有溫度響應(yīng)性的材料能自動(dòng)感應(yīng)病原體或熱原(如發(fā)熱、腫瘤)存在下人體溫度的變化，使材料產(chǎn)生智能化相變，藥物釋放速度加快；當(dāng)身體正常時(shí)，材料即恢復(fù)原狀，釋藥速度也隨之下降，形成應(yīng)答式釋藥系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)藥物在病灶區(qū)的定時(shí)、定點(diǎn)可控釋放，最大限度地降低藥物的不良反應(yīng)。目前，研究的溫度響應(yīng)性材料多為聚合物，而對(duì)于具有溫度響應(yīng)性的小分子樹枝化基元(dendrons)的研究則鮮見文獻(xiàn)報(bào)道。

聚乙二醇(PEG)具有很好的水溶性、無(wú)毒、無(wú)免疫原性和良好的生物相容性，也具有溫度響應(yīng)性，而且低分子量的PEG可由腎排出，因此在生物醫(yī)用材料方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。但線形PEG的LCST較高(在100℃以上)，在很大程度上限制了其應(yīng)用。在PEG鏈段中引入親脂性鏈段形成兩親性嵌段或接枝共聚物，或?qū)⒌途垡叶?OEG)引入到樹形聚合物(dendritic?polymers)中均可調(diào)節(jié)其LCST。

樹枝化基元(dendrons)是樹形大分子(dendrimers)、樹形-線形雜化體(dendritic-linear?hybrid)和樹枝化聚合物(dendronized?polymer)的重要組成部分。一些樹枝化基元在固態(tài)、水相或有機(jī)溶劑中能自組裝成有序的超分子結(jié)構(gòu)。

鬼臼毒素是一種木脂素類化合物，其較強(qiáng)的生理活性可抑制細(xì)胞核有絲分裂，使其停止于中期細(xì)胞，在對(duì)體外培養(yǎng)的正常表皮細(xì)胞及異常增生的鱗狀上皮細(xì)胞的藥效研究中鬼臼毒素所顯示出的抑制程度不同，因此，鬼臼毒素常被添加到抗炎藥物中制備成治療皮膚病的藥物。鬼臼毒素的體內(nèi)研究結(jié)果表明其同樣具有抗腫瘤活性，然而鬼臼毒素在水中的溶解度較小，在體內(nèi)很難發(fā)揮其藥效，如果將其負(fù)載到藥物載體中勢(shì)必會(huì)提高藥物在體內(nèi)的含量，增強(qiáng)靶向給藥，增加藥效。

膠束是一種新型的藥物載體，疏水性內(nèi)核是藥物的儲(chǔ)存庫(kù)，而親水性外殼能有效延長(zhǎng)在血液中的循環(huán)時(shí)間，因此膠束在疏水性藥物增溶和保持藥效穩(wěn)定性方面具有重要的研究?jī)r(jià)值。另外，幾十納米尺寸的膠束能順利透過腫瘤血管內(nèi)皮進(jìn)入腫瘤組織，利用其增強(qiáng)通透性和保留效應(yīng)可實(shí)現(xiàn)藥物載體的腫瘤靶向。鑒于膠束載體的上述優(yōu)點(diǎn)，已有大量研究利用兩親性共聚物膠束包覆疏水性抗腫瘤藥物，但文獻(xiàn)檢索未見利用兩親性樹枝化基元形成的膠束包覆鬼臼毒素的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種新的溫敏兩親性聚醚樹枝化基元及其制備方法和應(yīng)用。

溫敏兩親性聚醚樹枝化基元也稱為熱敏兩親性聚醚樹枝化基元。

本發(fā)明為第三代和第四代溫敏兩親性聚醚樹枝化基元，它們的分子結(jié)構(gòu)如下：

I為第三代溫敏兩親性聚芐醚樹枝化基元，II為第四代溫敏兩親性聚芐醚樹枝化基元。

上述第三代和第四代熱敏兩親性聚醚樹枝化基元的制備方法為：

1、第三代溫敏兩親性聚醚樹枝化基元經(jīng)如下步驟得到：

(a)制備酯中心端基第二代聚醚樹枝化基元。酯中心端基第二代聚醚樹枝化基元的制備方法為現(xiàn)有技術(shù)，例如可參照文獻(xiàn)(Li?Xu，Lidong?Shao，Lin?Chen，et?al.Chemistry?Letters.2010，39(11)：177-1179)，以沒食子酸為原料，用收斂法，制備中心端基為酯、帶有二聚乙二醇單甲醚鏈的第二代聚醚樹枝化基元(G2-COOMe)。

(b)制備羥甲基中心端基第二代聚醚樹枝化基元：

在0～5℃和攪拌下，將氫化鋁鋰加入步驟(a)得到的G2-COOMe的四氫呋喃溶液中，每毫升四氫呋喃溶有0.02～0.1g酯中心端基第二代樹枝化基元(G2-COOMe)，G2-COOMe與氫化鋁鋰的質(zhì)量比為1∶0.07～0.1；室溫反應(yīng)20～26h，加入質(zhì)量百分濃度為5～10％氫氧化鈉的水溶液，所加氫氧化鈉的水溶液和G2-COOMe的四氫呋喃溶液的體積比為1∶1.5～2.0；過濾，蒸出溶劑，剩余物用二氯甲烷溶解，用飽和NaCl洗滌有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，蒸出溶劑制得羥甲基中心端基第二代聚醚樹枝化基元(G2-CH₂OH)。