[發(fā)明專利]一種塞來昔布的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110185636.4
• 申請(qǐng)日: 2011-07-05
• 公開（公告）號(hào): CN102863386A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 儲(chǔ)剛;霍立茹;王正澤;林輝;徐超;魏偉業(yè)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京長澳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D231/12
• 分類號(hào): C07D231/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種塞來昔布的新的制備方法。

背景技術(shù)

塞來昔布是一種新一代的NSAID，具有獨(dú)特的作用機(jī)制即特異性地抑制COX-2。炎癥刺激可誘導(dǎo)COX-2生成，因而導(dǎo)致炎性PG類物質(zhì)的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，引起炎癥、水腫和疼痛。塞來昔布可通過抑制COX-2，阻止類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。體外及體內(nèi)試驗(yàn)表明塞來昔布與基礎(chǔ)表達(dá)的COX-1親和力極弱，治療劑量的塞來昔布不影響由COX-1激活的芡多類物質(zhì)的合成，因此不干擾組織中與COX-1相關(guān)的正常生理過程，尤其是胃、腸、血小板和腎等組織中。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種有關(guān)物質(zhì)及收率都得到提高的新的塞來昔布的制備方法。

本發(fā)明所涉及的制備方法是通過以下方法實(shí)現(xiàn)：

對(duì)甲基苯乙酮以及作為反應(yīng)溶劑的甲醇混合，有機(jī)強(qiáng)堿存在條件下，控制溫度不高于30℃，向此混合液中滴加三氟乙酸乙酯，滴加完畢后，升高溫度至60-80℃，使反應(yīng)完畢后，濃縮，通過PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH值2-4，萃取，有機(jī)相濃縮得中間體1。中間體1與作為反應(yīng)溶劑的異丙醇混合，控制溫度為60-80℃，向混合液中加入對(duì)肼基磺酰胺鹽酸鹽，升溫回流，反應(yīng)畢，加入活性炭熱濾，加入水析晶，得到塞來昔布粗品，粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水混合溶劑重結(jié)晶，得到塞來昔布。

所述的制備方法，其特征在于所述醇類有機(jī)溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇中的一種或任意比例的混合。

所述的有機(jī)堿為甲醇鈉。

所述PH調(diào)節(jié)劑為稀鹽酸。

所述的制備方法，其特征在于所述的溫度范圍優(yōu)選為70℃。

所述的制備方法，其特征在于所述的對(duì)甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯投料量摩爾比為15∶1～1∶15，優(yōu)選為8∶1～1∶8，更優(yōu)選為1∶5。

所述的制備方法，其特征在于所述的N，N-二甲基甲酰胺和水混合溶劑的體積比為10∶1～1∶10，優(yōu)選為8∶1～1∶8，更優(yōu)選為1∶5。

本發(fā)明制備得到的產(chǎn)品滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

a、按無水物計(jì)算，含C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S應(yīng)不少于99.5％；

b、有關(guān)物質(zhì)不高于0.1％；

c、熾灼殘?jiān)贿^0.1％；

d、性狀為白色粉末。

本發(fā)明制備得到的塞來昔布具有純度高，收率高的有益效果。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計(jì)，回流冷凝管的三口燒瓶中于25℃下加入對(duì)甲基苯乙酮(21.04g，157mmol)，25％的甲醇鈉的甲醇溶液(100ml，463mmol)，然后往此反應(yīng)液中滴加三氟乙酸乙酯(80ml，672mmol)。然后升溫到60℃攪拌12小時(shí)，然后TLC點(diǎn)板對(duì)甲基苯乙酮反應(yīng)完全，濃縮除去溶劑，得固體，固體用10％的鹽酸調(diào)PH值為3，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮得到油狀中間體1重32.65g，收率：90.5％。

在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計(jì)，回流冷凝管的三口燒瓶中于20℃下加入中間體1(31.50137mmol)，異丙醇(800ml)，然后往此反應(yīng)液中加入對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽(36.70g164mmol)，然后升溫到80℃攪拌12小時(shí)，反應(yīng)畢，加入活性炭熱濾，濾液加水4000ml，析出固體，過濾，得到塞來昔布粗品51.12g，收率：97.9％。粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水重結(jié)晶，得到塞來昔布產(chǎn)品47.80g，收率：93.5％，總收率為79.80％。

實(shí)施例2

在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計(jì)，回流冷凝管的三口燒瓶中于25℃下加入對(duì)甲基苯乙酮(21.04g，157mmol)，25％的甲醇鈉的甲醇溶液(120ml)，然后往此反應(yīng)液中滴加三氟乙酸乙酯(80ml，672mmol)。然后升溫到80℃攪拌14小時(shí)，然后TLC點(diǎn)板對(duì)甲基苯乙酮反應(yīng)完全，濃縮除去溶劑，得固體，固體用10％的鹽酸調(diào)PH值為2-3，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮得到油狀中間體1重33.65g，收率：93.19％。