[發(fā)明專利]18F-E[c(RGDyk)2]、用于其自動化生產(chǎn)的藥盒、藥盒制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110185085.1
• 申請日: 2011-07-03
• 公開（公告）號: CN102268074A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊敏;陳小元;徐宇平;潘棟輝;羅世能;王立振
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號: C07K7/52
• 分類號: C07K7/52;A61K49/00
• 代理公司: 北京中恒高博知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種PET顯像劑及制備方法和應(yīng)用，屬于放射性藥物及核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

正電子發(fā)射斷層掃描（PET）作為21世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)研究和臨床診斷的尖端技術(shù)，被稱為“活體生化顯像”技術(shù)，可以從體外無創(chuàng)、定量、動態(tài)地觀察人體內(nèi)的生理、生化變化，洞察標(biāo)記藥物在正常人或病人體內(nèi)的活動。與SPECT相比，?PET分辨率高，可定量分析，具有明顯優(yōu)勢。

¹⁸F具有接近100％的正電子效率，低正電子能量（0.64兆電子伏）和相對較短的物理半衰期（t1?/?2=?109.7分）等特點(diǎn)，是理想的PET顯像核素。多肽具有組織滲透迅速、血液中快速清除、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，是制備PET顯像劑的合適載體。目前，對肽進(jìn)行¹⁸F標(biāo)記的過程包括：QMA柱純化¹⁸F、輔基?(¹⁸F-SFB?或¹⁸F-NPFP)的制備及純化，耦聯(lián)肽，HPLC純化產(chǎn)品等。整個工藝耗時（約2-3小時）且煩瑣，總體標(biāo)記率低。

新生血管對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，整合素αvβ3受體在促進(jìn)，維持和調(diào)節(jié)血管生成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽與整合素αvβ3受體高度親和，其¹⁸F標(biāo)記產(chǎn)物如¹⁸F-Galacto-RGD、¹⁸F-flucilatde及¹⁸F-FPPRGD2等適于腫瘤新生血管顯像，可用于腫瘤的早期診斷和療效監(jiān)測。但受傳統(tǒng)制備工藝的約束，這些顯像劑在臨床上的推廣應(yīng)用受到限制。

無載體的¹⁸F可與苯環(huán)上適宜的缺電子基團(tuán)（如硝基）發(fā)生置換反應(yīng)。Chen等為RGD二聚體?E[c(RGDfk)2]?預(yù)連接上含有缺電子基團(tuán)（硝基）的苯基，并采用手動一步法對RGD2修飾物E[c(RGDfk)2]-NO2進(jìn)行直接¹⁸F標(biāo)記，產(chǎn)率和放化純滿意。（Chen?et?al,?Bioconjuate?Chem,?2011,22:422-428）。

與手動法標(biāo)記相比，采用多功能¹⁸F標(biāo)記模塊可以進(jìn)行自動化生產(chǎn)，同時減少操作人員不必要的輻照。鑒于此，本發(fā)明人提供一種適于自動化生產(chǎn)¹⁸F-?E[c(RGDyk)2]的配套藥盒。初步研究表明，使用該藥盒進(jìn)行自動化生產(chǎn)，操作方便，標(biāo)記率高，成本低，并且能使制備的標(biāo)記產(chǎn)物¹⁸F-E[c(RGDyk)2]，具有良好的生物性能，有望在臨床上得以推廣應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的缺陷，提供了一種自動化生產(chǎn)18F-E[c(RGDyk)2]的藥盒，其標(biāo)記簡單、操作方便、標(biāo)記率高、成本低，完全可以滿足臨床要求。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

¹⁸F-E[c(RGDyk)2]結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：?

Ⅰ。

一種用于自動化生產(chǎn)¹⁸F-E[c(RGDyk)2]的藥盒，所述藥盒包括原料試劑A和B。其中A瓶內(nèi)包括E[c(RGDyk)2]-NO₂；B瓶內(nèi)包括冠醚K222/K₂CO₃的乙腈溶液，其中冠醚K222與K₂CO₃的含量mg/mL比為（0.1～60）：1。，當(dāng)然，為了方便使用，本藥盒還可以包括C、D、E、F、G瓶，C瓶內(nèi)為乙腈，D瓶內(nèi)為水，E瓶內(nèi)為乙醇，F(xiàn)瓶內(nèi)為DMSO，G瓶內(nèi)為生理鹽水，主要在后續(xù)制備¹⁸F-E[c(RGDyk)2]中使用。優(yōu)選地，冠醚K222與K₂CO₃的含量mg/mL比為（2～20）：1。

E[c(RGDyk)2]-NO₂與冠醚K222/K₂CO₃的乙腈溶液的質(zhì)量mg/體積ml為（0.04～20）：1，優(yōu)選地，質(zhì)量mg/體積ml為（0.5～5）：1。

用于自動化生產(chǎn)¹⁸F-E[c(RGDyk)2]的藥盒的制備方法，

A瓶制備步驟如下，1）將E[c(RGDyk)2]-NO2溶于乙醇中；混合均勻；2）取步驟1得到的溶液無菌過濾后，分裝于容器中，冷凍干燥即得A瓶；