[發(fā)明專(zhuān)利]一種制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110184232.3
• 申請(qǐng)日: 2011-07-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102295569A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧定強(qiáng);趙嫻;凌岫泉;吳永平;歐陽(yáng)平凱;江鴻
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C217/32
• 分類(lèi)號(hào): C07C217/32;C07C213/08
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所 32230
• 代理人: 毛依星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，特別涉及一種以4-羥基苯乙基甲醚和(R)-環(huán)氧氯丙烷為起始原料生產(chǎn)(S)-琥珀酸美托洛爾的方法。

背景技術(shù)

美托洛爾（Metoprolol）的化學(xué)名稱(chēng)為1-異丙胺基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

美托洛爾是全球首個(gè)選擇性β₁-腎上腺素能受體阻滯劑，即心臟選擇性藥物。其在臨床上廣泛用于高血壓和缺血性心臟病、慢性穩(wěn)定性心力衰竭、心律失常等多種心血管疾病患者的治療中。系近年來(lái)世界高血壓治療的首選藥，也是我國(guó)的基本藥物。

該藥由于1969年在瑞典的Hassle實(shí)驗(yàn)室研發(fā)成功，自1975年阿斯利康公司以其酒石酸鹽形式上市，商品名“倍他樂(lè)克”。1991年，國(guó)內(nèi)最早由阿斯利康公司上市酒石酸美托洛爾緩釋片。由于酒石酸美托洛爾的溶解性問(wèn)題，阿斯利康公司又開(kāi)發(fā)了商品名為“Toprol-XL”的琥珀酸美托洛爾緩釋片，并于1992年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療高血壓和心絞痛。本品目前在全球暢銷(xiāo)藥排名中位居第86位，2000年世界性銷(xiāo)售額為5.77億美元，年增長(zhǎng)率8.7%。目前國(guó)內(nèi)廣泛使用的美托洛爾普通片為酒石酸美托洛爾，國(guó)內(nèi)尚無(wú)琥珀酸美托洛爾原料上市。

現(xiàn)代藥理研究表明，(S)-美托洛爾的β-受體阻斷作用約為其(R)-對(duì)映體的33倍（Journal?of?the?Indian?Medical?Association,?2008,?106(4):?259-262）。以已上市的外消旋體藥物為基礎(chǔ)，開(kāi)發(fā)藥效高、副作用小的單一對(duì)映體手性藥物，已經(jīng)成為新藥創(chuàng)制的一個(gè)熱點(diǎn)。2005年，印度Emcure公司在印度上市了(S)-琥珀酸美托洛爾原料及(S)-琥珀酸美托洛爾緩釋片，商品名為“METPURE-XL”，該藥在其他國(guó)家尚未上市。從已經(jīng)上市的外消旋美托洛爾的基礎(chǔ)及文獻(xiàn)報(bào)道，研究具有更強(qiáng)活性和更高安全性的升級(jí)產(chǎn)品(S)-琥珀酸美托洛爾，具有廣闊的市場(chǎng)前景，同時(shí)為進(jìn)一步提高臨床療效，減少副作用提供了保證。

目前報(bào)道的關(guān)于外消旋美托洛爾及其手性對(duì)映體的合成路線種類(lèi)繁多，分別列舉如下。

合成路線1：