[發明專利]一種制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法

有效

• 申請號: 201110184232.3
• 申請日: 2011-07-04
• 公開（公告）號: CN102295569A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: 盧定強;趙嫻;凌岫泉;吳永平;歐陽平凱;江鴻
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07C217/32
• 分類號: C07C217/32;C07C213/08
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 毛依星

1.一種制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于包括以下步驟：

第一步反應：將4-羥基苯乙基甲醚、(R)-環氧氯丙烷和催化劑堿泵入反應釜中，加熱至反應溫度，強烈攪拌反應，反應過程中將反應料液泵入裝填除水劑的外循環除水系統中循環除水，再回流入反應釜中繼續反應，直至反應結束，將反應產物蒸除多余的(R)-環氧氯丙烷，剩余物即為(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-環氧丙烷；

第二步反應：將(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-環氧丙烷與異丙胺投入至反應釜中，加入溶劑溶解后，加熱至反應溫度，強烈攪拌反應，反應結束后，減壓蒸除溶劑，石油醚重結晶即得(S)-美托洛爾堿基；

第三步反應：將(S)-美托洛爾堿基與琥珀酸混合，并在溶劑中加熱溶解，冷卻析出白色晶體，即得(S)-琥珀酸美托洛爾。

2.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述的4-羥基苯乙基甲醚和(R)-環氧氯丙烷的摩爾比為1:1～1:6。

3.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述的4-羥基苯乙基甲醚和催化劑的摩爾比為1:1～1:3。

4.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述第一步反應的催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀。

5.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述第一步反應的溫度在30～90?℃。

6.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述第一步反應時間在1～8?h。

7.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述第一步反應的外循環系統是由一支裝填除水劑的除水柱，或者兩支以上裝填除水劑的除水柱串聯組合，或者兩支以上裝填除水劑的除水柱并聯組合組成。

8.按照權利要求1或7所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述第一步反應的除水劑包括分子篩、無水氯化鈣、無水硫酸鈉或無水硫酸鎂。

9.按照權利要求1或7所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述第一步反應中反應料液泵入裝填除水劑的外循環系統的流量為加入4-羥基苯乙基甲醚摩爾量的0.2～3倍。

10.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述的(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-環氧丙烷與異丙胺的摩爾比為1:1～1:5。

11.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述第二步反應的溶劑包括乙醇、丙酮或異丙醇。

12.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述第二步反應的溫度在30～90?℃。

13.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述第二步反應的時間在1～6?h。

14.按照權利要求1所述的制備(S)-琥珀酸美托洛爾的方法，其特征在于：所述第三步反應中(S)-美托洛爾堿基與琥珀酸的摩爾比為2:1～5:1。