[發明專利]一種多組分藥物復合微粒給藥系統及其制備方法

無效

• 申請號: 201110183945.8
• 申請日: 2011-07-03
• 公開（公告）號: CN102860979A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 廖正根;張婧;楊明;趙海平;韓錫鎮;趙國巍;羅云;梁新麗
• 申請（專利權）人: 江西中醫學院
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/107;A61K9/127;A61K9/14;A61K9/50
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體地說是涉及一種給藥系統及其制備方法。

背景技術

近年來，伴隨著藥物治療的快速發展，藥物組合使用逐漸成為人們非常關注的問題，尤其對于中藥制劑來說，多組分是其基本特征，各成分可按比例協同產生生物學效應。

通過利用新技術和新方法調控藥物在體內的動態變化，以獲得最好的治療效果，這就是給藥系統（drug?delivery?system，DDS）。利用給藥系統的作用，可改善藥物的吸收、降低藥物毒副作用、提高藥物在病變組織的分布量，實現減毒增效目的。

藥劑學通常將納米粒的尺寸定位1nm-1000nm，分為兩大類：納米藥物和納米載體。納米藥物是指直接將原料藥通過微粉化等技術加工成納米粒。納米載體是藥物包裹、溶解、分散的各種納米粒子。本發明所述復合微粒由兩種具有不同成型機理、結構特征和/或藥動學特征的微粒相互復合而成，因此復合微粒的粒徑有所增長，最大粒徑范圍為5nm-2000nm。

應用納米微粒作為載體，在化學合成藥制劑領域研究及應用較為深入，如固體分散技術、乳化技術、包合技術、脂質體制備技術、聚合體納米制備技術等。納米微粒載體可大致分為兩類，以脂質為基礎的脂質體以及以聚合物為基礎的納米粒。脂質體生物相容性良好、靶向性高、藥動學行為可控，并可通過表面修飾改善體內行為，然而脂質體載藥量低，磷脂材料容易氧化變質，貯存及運輸過程中易產生藥物泄露，穩定性較差。納米粒以具有良好生物相容性和生物可降解性的脂肪族聚酯型材料構成，如聚乳酸（PLA）、聚乳酸羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚己內酯（PCL），以及它們與親水類物質殼聚糖或親水鏈段聚乙二醇（PEG）及其衍生物的雙嵌段、多嵌段共聚物。近來用兩親性聚合物（如mPEG-PLGA、PLGA-Lethcin-PEG等）自組裝形成“核-殼”結構的納米膠束，其親水端向外親脂端向內，核內可裝載各種藥物、DNA、蛋白等。納米粒作為一種極具潛力的新興給藥技術，已應用于多肽蛋白類、抗原類及其它不良反應較大的藥物，具有如下優點：①體積超微小，能夠穿過組織間隙；②可以有效地保護藥物，避免降解和泄露，提高藥物的體內穩定性；③可以控制藥物的釋放，延長體內半衰期；④易實現靶向和定位。尤其是納米粒口服后可經普通腸細胞旁路以及Payer氏結的M細胞轉運而穿過胃腸道，選擇性地靶向于集合淋巴結組織，進入全身循環，采用親水性材料對納米粒進行表面修飾，可提高其表面親水性、增大空間位阻，延長納米粒在體內的循環時間，提高生物利用度。

對于多成分組合用藥，尤其中藥制劑，由于其成分復雜，各活性成分物理化學性質不一，如pH值、油水分配系數、分子量、光照穩定性、溫度穩定性等，因此在制備微粒載體時，各活性成分的包封率無法趨于一致，然而最優生物學效應的產生依賴于各活性成分按一定配比協同作用，這在某種程度上限制了藥物組合藥理作用的發揮。

發明內容

綜上所述，為了有效解決上述問題，使各活性成分的包封率達到同步提高，提高藥物的生物利用度，降低藥物毒性，綜合脂質體、納米粒、膠束、微囊、乳劑等任意兩種藥物載體的優勢，本發明旨在采用不同成型機理、結構特征和/或藥動學特征的微粒相互復合，提供一種給藥系統，此外，本發明還提供該給藥系統的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明提供如下技術方案。

本發明第一方面是提供一種給藥系統，其中殼微粒對核微粒制備過程中未包封率的游離成分，進行再次包封，可實現理化性質不同的各組成成分包封率趨于一致的目的。該給藥系統的結構特征為一個殼微粒內可以包裹至少一個核微粒；或數個殼微粒包覆至少一個核微粒；或殼微粒對已經被包覆/包裹的核微粒進行再次包裹/包覆，其結構如下圖1所示。

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定義：

“復合微粒”：根據本發明，術語“復合微粒”是指藥劑學領域可接受的微粒載體被包裹和/或包覆于另一種載體內形成的微粒，也可以說是粒徑較大的微粒包裹和/或包覆粒徑較小的微粒，該復合微粒的結構特征是由兩種具有不同成型機理、結構特征和/或藥動學特征的微粒相互復合而成。兩種微粒的區別在于具體方位不同。復合微粒可包含至少兩種活性成分。

“核微粒”：根據本發明，術語“核微粒”是指位于藥劑學領域可接受的微粒載體內部的一種微粒載體，也可以說是粒徑較小的微粒。

“殼微粒”：根據本發明，術語“殼微粒”是指位于藥劑學領域可接受的微粒載體外部的一種微粒載體，也可以說是粒徑較大的微粒。

“包裹”：至少一個核微粒內含于一個殼微粒內。