[發明專利]N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-絡氨酸烷基酯的制備方法

無效

• 申請號: 201110183195.4
• 申請日: 2011-06-30
• 公開（公告）號: CN102285912A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 葛亮;劉時奎;邱小龍
• 申請（專利權）人: 上海景峰制藥有限公司;貴州景峰注射劑有限公司
• 主分類號: C07D213/30
• 分類號: C07D213/30
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術領域

本發明涉及鹽酸替羅非班關鍵中間體---N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-絡氨酸烷基酯的制備方法。?

背景技術

鹽酸替羅非班(N-正丁基磺?；?O-4-(4-哌啶基)丁基)-L-絡氨酸鹽酸鹽單水合物，TRFB·HCl·H₂O)作為一種可逆性非肽類血小板GPIIb/IIa受體拮抗劑由國際藥業巨頭-Merck公司于上世紀90年代開發，并于1998年5月成功通過美國FDA批準上市，目前該血小板拮抗劑已在瑞士、中國、德國以及荷蘭等國廣泛上市使用。該藥適用于不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征病人進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發癥。鹽酸替羅非班結構式如下：?

迄今為止，化學家們開發了多條鹽酸替羅非班的合成路線：?

專利US750647描述了鹽酸替羅非班的原始合成路線，該路線由4-哌啶-2-乙醇出發，經11步完成替羅非班的合成，路線中涉及Swern氧化、Witigg反應、硼烷還原等反應，該路線由于步驟長、總產率低，且第10步需要柱層析純化導致了不能工業化放大生產。?

專利CN1844099公開的制備鹽酸替羅非班的新工藝。該工藝包括4-(4-吡啶基)-丁基氯還原生成4-(4-哌啶基)丁基氯，隨后4-(4-哌啶基)丁基氯原位轉化為4-(4-哌啶基)丁基碘。4-(4-哌啶基)丁基碘和N-丁基磺?；?L-絡氨酸在堿性條件下縮合制備替羅非班，后者再成鹽轉化為目標產物。該路線起始原料4-(4-哌啶基)?丁基氯的制備專利人提供了兩條路線，一是4-(4-哌啶基)丁基氯用Pd/C氫化制備4-(4-吡啶基)丁基氯；二是4-(4-吡啶基)丁基氯用金屬鈉在乙醇做溶劑條件下進行還原制備4-(4-吡啶基)丁基氯。第一條路線重現性差；第二條路線由于要使用非常活潑的金屬鈉?；谏鲜鲈?，該專利同樣對于工業放大生產有一定的局限性。?

Merk公司專利US5206373(Tetrahedron，1993，49，5767；中國專利CN1050832)使L-絡氨酸在BSTFA(二甲基甲硅基-三氟乙酰胺)作用下和丁基磺酰氯反應得到N-丁基磺酰基-L-絡氨酸。N-丁基磺?；?L-絡氨酸在堿性條件下和4-吡啶丁基氯縮合制備中間體N-正丁基磺?；?O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-絡氨酸，后者進一步經氫化、鹽酸化以及精制等工序完成鹽酸替羅非班的制備。中國專利CN1415606的關鍵點和專利US5206373幾乎一樣，唯一區別是專利US5206373是使用N-丁基磺酰基-L-絡氨酸和4-吡啶丁基氯在堿性條件下進行縮合，而專利CN1415606使用N-丁基磺?；?L-絡氨酸甲酯和4-吡啶丁基氯在堿性條件下進行縮合。這些專利都涉及中間體4-(4-吡啶基)-1-氯丁烷的制備，專利US5206373使用了非常危險的正丁基鋰，需在-70℃低溫且無水條件下反應，反應條件苛刻，實際中難以工業化；而專利CN1415606由于使用了LiAlH₄還原，同樣難以放大生產。這些專利的路線式如下：?

Merk公司專利CN1040534則提供了一條較為可行的方法。該方法關鍵反應為N-丁基磺?；?L-絡氨酸甲酯和4-吡啶丁醇在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)作用下發生Mitsunobu反應，制備關鍵中間體N-正丁基磺?；?O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-絡氨酸甲酯。該關鍵反應的缺陷在于產率較低，所用三苯基膦數量很大，且反應過程中會?生成大量對環境有害的三苯基氧膦，造成后處理相當繁瑣。該關鍵反應如下式所示：?

發明內容

本發明的目的是提供一種制備N-正丁基磺?；?O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-絡氨酸烷基酯的方法，該方法主要解決目前合成方法中存在的步驟長、總產率低、難操作、難以工業上放大生產和后處理繁雜等技術問題。?

為了實現本發明的目的，本發明所采用的技術方案如下：?

N-正丁基磺?；?O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-絡氨酸烷基酯的制備方法，包括如下步驟：?

A：在有機溶劑中，在堿作用下，4-吡啶丁醇和甲磺酰氯反應得到甲磺酰吡啶丁醇；?

B：將步驟A得到的未經純化的甲磺酰吡啶丁醇，在堿性條件下，在相轉移催化劑存在下，在有機溶劑中和N-正丁基磺酰基L-絡氨酸烷基酯縮合得N-正丁基磺?；?O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-絡氨酸烷基酯；反應式如下：?