[發明專利]丁酸氯維地平微球及其制備方法

無效

• 申請號: 201110182482.3
• 申請日: 2011-07-01
• 公開（公告）號: CN102228443A
• 公開（公告）日: 2011-11-02
• 發明（設計）人: 王凌;蔣學華
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/4422;A61K47/34;A61K47/42;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及丁酸氯維地平微球及其制備方法。

背景技術

高血壓是常見的心血管疾病。在中國，18歲以上人群中，有18.8%有高血壓傾向。據不完全統計，中國目前至少有高血壓患者1.6億人。醫學研究表明：收縮壓/舒張壓沒升高10/10mmHg，患者心血管疾病死亡的風險就會相應增大一倍。

平穩的血壓控制在多種疾病的臨床條件下都是至關重要的。在許多嚴重的臨床情況下，例如在進行心臟手術、腦部手術、矯形手術或纖維手術的大多數患者中，可調整的血壓控制具有很大的重要性。在這些情況下，往往最重要的是要迅速地、安全地將血壓降低到某一預定水平，并將其維持某一預定的時間，然后使其迅速恢復正常。在上述醫療情況下，關鍵要在給予最小注射量的條件下同時達到保證病人安全和降壓的雙重需要。另外，快速有效地控制高血壓急癥，對阻止永久性的終末期器官衰竭十分重要。快速降壓的同時需要注意防止血壓過低引起的灌注不足和局部缺血。然而，對于已出現器官衰竭跡象或無法口服藥物的危重病人，必須通過靜脈給予降壓藥物。

目前臨床上用于控制重癥病人血壓的藥物中，并沒有一種可兼顧血管選擇系、輸液過程中迅速起效、迅速結束以及物靜脈注射毒性的要求。因此，開發研制一種藥物濃度適宜、能迅速降低并精確控制血壓的藥物制劑具有重要意義。

丁酸氯維地平（clevidipine?butyrate），化學名為4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是一種短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，其結構式如下：

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丁酸氯維地平是一種超短效的靜脈注射用鈣通道阻斷劑。由AstraZeneca公司研制，2008年8月首次在美國上市，商品名Cleviprex。其具有高度的血管及心肌選擇性，在體內迅速代謝為非活性物質。專利CN1072934公開了將丁酸氯維地平制成靜脈注射乳劑的方法，該注射乳劑在成年心臟手術患者及術后治療中均有很好的降壓效果，而且起效快。但臨床實踐發現，丁酸氯維地平注射乳劑主要依據患者的血壓反應和目標血壓通過滴注速度調節來控制血壓變化。給藥過程中人為調節因素的不均一性、快速釋藥和藥物的全身性作用可能是導致應用期間全身性低血壓、反射性心動過速和反彈性高血壓等不良反應的重要原因。此外，已上市的丁酸氯維地平注射乳劑處方主要由注射用油、磷脂、甘油和水組成，需要在低溫條件下冷藏防止，貯存過程中的溫度變化（例如冷藏-室溫-冷藏）容易引起乳滴的聚集合并，粒徑增大，甚至出現局部破乳浮油等現象。

因此，現有技術中仍迫切需要提供一種替代性的丁酸氯維地平藥物產品，其能夠同時兼顧快速起效、精確控制血壓、降低不良反應等需要，并且具有更高的貯存穩定性，或者可滿足上述要求中的至少一項。

發明內容

本發明人經過多次試驗，意外地發現，通過提供丁酸氯維地平微球可實現上述目的。本發明的制備丁酸氯維地平微球的方法在于采用聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羥乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）等生物可降解材料，并以含有滲透壓調節劑（例如醇、氨基酸、蛋白質、水溶性氨基酸鹽、糖、肽，或者它們的衍生物或其混合物等）和表面活性溶液（如吐溫-80、月桂基硫酸鈉或油酸鈉等）的水相作為分散介質，通過乳液溶劑蒸發法，在機械攪拌或高速剪切作用下制備除了丁酸氯維地平微球。所述微球形態圓整，粒徑通常在1微米至100微米的范圍內，載藥量通常可達1.0%以上，包封率在70%以上。?

具體而言，在本發明的一個方面，提供了一種制備丁酸氯維地平微球的方法，包括以下步驟：

（1）將選自聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羥乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-mPEG）的相對分子質量范圍為0.5×10³~1.5×10⁵的載體溶于有機溶劑中，得到載體濃度為5%至50%的有機溶液；

（2）將丁酸氯維地平與上述載體有機溶液混合，其中丁酸氯維地平與載體的質量比為1:60至1:5；

（3）將上述包含丁酸氯維地平和載體的有機相加入到含有滲透壓調節劑和表面活性劑的水相中，使得有機相與水相的體積比為1:200~1:5，經充分乳化，得到水包油型乳液；以及

（4）使所得乳液的有機溶劑揮發，并經任選的過濾、洗滌和干燥步驟，得到丁酸氯維地平微球。