[發明專利]6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉的合成工藝

無效

• 申請號: 201110180792.1
• 申請日: 2011-06-30
• 公開（公告）號: CN102850269A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 梁澤西
• 申請（專利權）人: 梁澤西
• 主分類號: C07D215/227
• 分類號: C07D215/227
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及喹啉類抗結核藥的合成工藝，更具體地說，是涉及6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉的合成工藝。

背景技術：

TMC-207是由比利時研究人員合成的新型喹啉類抗結核藥物，結構式如下所示，作用靶點為細菌ATP合成酶質子泵，對結核分支桿菌和恥垢分支桿菌均具有很好的抑制作用。

構效關系表明，喹啉環是活性必須基團，苯環和萘環增強了其抗結核活性。

6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉是合成TMC-207的重要中間體，它的結構式如下所示，傳統的合成方法，合成步驟較多，耗時長，且產率較低。

發明內容：

本發明就是針對上述問題，提供了一種合成步驟少、耗時短、產率高的6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉的合成工藝。

為了實現本發明的上述目的，本發明采用如下技術方案，本發明的工藝步驟為：

1、3-芐基-6-溴-2-氯喹啉的合成

冰鹽浴冷卻，在雙頸瓶中加入三氯氧磷71.4ml～80mL，攪拌下緩慢滴加DMF27.2ml～30mL，滴加溫度為15℃～30℃，滴畢，加熱至35℃～45℃，使固體溶解為棕色液體；加入N-(4-溴苯基)-3-苯丙酰胺34.3g～36.5g，于80℃反應過夜；緩慢倒入800mL冰水中，并快速攪拌；用二氯甲烷分三次萃取，合并有機層，用水洗滌，MgSO₄干燥，然后蒸干溶劑，殘余物用柱層析分離；

反應方程式為：

2、3-芐基-15-溴-2-甲氧基喹啉的合成

在單口瓶中加入3-芐基-6-溴-2-氯喹啉21.5g～23.6g和無水甲醇200mL，攪拌下加入甲醇鈉溶液200mL，回流反應過夜；倒入1L冰水中，用二氯甲烷分三次萃取，合并有機層，用MgSO₄干燥，蒸干后用無水甲醇進行結晶；

反應方程式為：

3、6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉的合成

在單口瓶中依次加入3-芐基-15-溴-2-甲氧基喹啉16.3g～17.5g、N-氯代琥珀酰亞胺6.8g～7.5g、過氧化苯甲酰1.2g～1.5g，碳酸鉀34.4g～35.6g和干燥的四氯化碳500mL，攪拌下回流反應6～8h；蒸干溶劑后加水，用二氯甲烷分三次萃取，合并有機相用MgSO₄干燥，蒸干溶劑后用無水乙醚重結晶。

反應方程式為：

注：NCS為N-氯代琥珀酰亞胺，BPO為過氧化苯甲酰

本發明的有益效果：

1、本發明的合成步驟少、耗時短；

2、本發明的產率為23.5％，較現有的合成工藝比，顯著提高了。

具體實施方式：

實施例1：

1、3-芐基-6-溴-2-氯喹啉的合成

冰鹽浴冷卻，在雙頸瓶中加入三氯氧磷71.4mL，攪拌下緩慢滴加DMF27.2mL，滴加溫度為15℃～30℃，滴畢，加熱至35～45℃，使固體溶解為棕色液體；加入N-(4-溴苯基)-3-苯丙酰胺36.5g，于80℃反應過夜；緩慢倒入800mL冰水中，并快速攪拌；用二氯甲烷分三次萃取，合并有機層，用水洗滌，MgSO₄干燥，然后蒸干溶劑，殘余物用柱層析分離；

2、3-芐基-15-溴-2-甲氧基喹啉的合成

在單口瓶中加入3-芐基-6-溴-2-氯喹啉23.6g和無水甲醇200mL，攪拌下加入甲醇鈉溶液200mL，回流反應過夜；倒入1L冰水中，用二氯甲烷分三次萃取，合并有機層，用MgSO₄干燥，蒸干后用無水甲醇進行結晶；

3、6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉的合成

在單口瓶中依次加入3-芐基-15-溴-2-甲氧基喹啉16.3g、N-氯代琥珀酰亞胺7.3g、過氧化苯甲酰1.35g，碳酸鉀35.6g和干燥的四氯化碳500mL，攪拌下回流反應8h；蒸干溶劑后加水，用二氯甲烷分三次萃取，合并有機相用MgSO₄干燥，蒸干溶劑后用無水乙醚重結晶。

實施例2：

1、3-芐基-6-溴-2-氯喹啉的合成