[發明專利]2-苯-3-呋喃-6-酰胺基喹喔啉化合物及制備方法

無效

• 申請號: 201110178188.5
• 申請日: 2011-06-29
• 公開（公告）號: CN102260247A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 趙雪梅;夏成才
• 申請（專利權）人: 泰山醫學院
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D405/14;A61P35/00
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技術領域

????本發明涉及一種2-苯-3-呋喃-6-酰胺基喹喔啉化合物及制備方法。

背景技術

喹喔啉化合物具有優良的生活活性，廣泛的應用于醫藥等相關產業中。有文獻報道細胞的異常無序增殖是腫瘤的一個重要標志，這主要是由于腫瘤細胞內周期調控機制、周期調控點的信號轉導通路與正常細胞相比有很大變異。

2005年有專利申請（余龍，趙雪梅，陳帥，蔣華良，唐麗莎ZL?200510028379.8）報道N,N-二甲胺酰基-2,3-二呋喃基-6-氨基喹喔啉具有抑制肝癌細胞增殖功能。

發明內容

本發明目的是提供一種新的2-苯-3-呋喃-6-酰胺基喹喔啉化合物及制備方法。

本發明所提供的2-苯-3-呋喃-6-酰胺基喹喔啉化合物為式式Ⅶ

式Ⅶ

式中R為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環己基等直鏈、環狀、支鏈烷烴和苯基、吡咯、吡啶等芳香環或芳雜環;R₁為H、NO₂、CH₃、OCH₃等。

本發明提供的2-苯-3-呋喃-6-酰胺基喹喔啉化合物及制備方法包括以下步驟：

1）甲醛和呋喃醛發生安息香縮合反應；

2）再經氧化生成1,2-二苯基乙二酮，1-苯基-2-呋喃基乙二酮，1,2-二呋喃基乙二酮混合物；

3）利用層析柱分離得到1-苯基-2-呋喃基乙二酮；

4）1-苯基-2-呋喃基乙二酮再和4-硝基鄰苯二胺發生環化反應生成2-苯-3-呋喃-6-硝基喹喔啉；

5）2-苯-3-呋喃-6-硝基喹喔啉經還原生成2-苯-3-呋喃-6-氨基喹喔啉；

6）2-苯-3-呋喃-6-氨基喹喔啉和各種酰氯反應生成2-苯-3-呋喃-6-酰胺基喹喔啉化合物。

所述安息香縮合反應采用苯甲醛和呋喃醛混合醛的方式；所述的安息香縮合反應是在VB₁的催化下PH值范圍在6-12，尤其是在8-9；安息香縮合反應溫度在-10℃至30℃，尤其在-2℃至5℃最佳；采用柱層析分離的方式純化得到1-苯基-2-呋喃基乙二酮；；2-苯-3-呋喃-6-硝基喹喔啉還原采用多硫化鈉；1-苯基-2-呋喃基乙二酮再和4-硝基鄰苯二胺發生環化反應投料比1:1.1至1:2.5，溶劑為甲苯、乙酸、四氫呋喃等，尤其乙酸為最佳。

一類抗腫瘤化合物，其成分是2-苯-3-呋喃-6-酰胺基喹喔啉類化合物。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步說明，但本發明的保護范圍并不限于此。

實施例1：制備2-苯-3-呋喃-6-氨基喹喔啉

（一）1-苯基-2-呋喃基乙二酮的合成

將裝有電動攪拌、溫度計和250ml四口燒瓶浸入冰鹽浴中，使溫度降至0-10℃，?加入無離子水20mL、95%乙醇40mL、VB₁8g，加入苯甲醛10.6g，呋喃醛9.6g，10%的氫化鈉調取PH值8-9，攪拌,12小時后出現大量淡黃色固體，過濾，干燥后得到安息香19.3g。

5g硫酸銅，30mL水，25mL冰乙酸，10.0g安息香，加熱回流1.5h，降溫，過濾，洗滌，干燥，經層析柱分離得到1-苯基-2-呋喃基乙二酮3.3g。

（二）制備2-苯-3-呋喃-6-氨基喹喔啉

1-苯基-2-呋喃基乙二酮10.0g，50mL冰乙酸，?4-硝基鄰苯二胺20g，加熱回流8小時，降溫得到2-苯-3-呋喃-6-硝基喹喔啉22.5g，收率71%。

2-苯-3-呋喃-6-硝基喹喔啉31.7g，95%乙醇200mL，九水硫化鈉240g，回流反應4小時，冷卻得到2-苯-3-呋喃-6-氨基喹喔啉23g，收率80%。

（三）制備2-苯-3-呋喃-6-乙酰胺基喹喔啉

2-苯-3-呋喃-6-氨基喹喔啉28.7g，醋酸酐21.2g，二氯甲烷60mL，吡啶0.2g，室溫反應4小時，倒入冰水中，有機相經5%碳酸氫鈉洗滌，水洗，干燥，蒸除溶劑得到2-苯-3-呋喃-6-乙酰胺基喹喔啉24g，收率73%。

實施例2?Ⅶ?b-l制備

在與實施例1相似的條件下，合成制備Ⅶ?b-l

實施例3?Ⅶ?a-l對腫瘤細胞的抑制作用