[發明專利]一種抗腫瘤的藥物組合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110178160.1
• 申請日: 2011-06-28
• 公開（公告）號: CN102225198A
• 公開（公告）日: 2011-10-26
• 發明（設計）人: 張治國;張曉曉;連桂芳
• 申請（專利權）人: 南京農業大學
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A23L1/29;A61P35/00;A61K31/722
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明屬于生物領域，涉及一種抗腫瘤的藥物組合物及其制備方法和應用。

背景技術

腫瘤的死亡率在我國高居第二位、僅次于心腦血管疾病，近年每年新增腫瘤患者250萬人，北京市發病率年增2.58％。由于環境、食物、水污染的加劇以及生活方式的改變，人類普遍感受到腫瘤的威脅。除了常規的外科手術、化療、放療，人類正積極尋求其它低毒副作用的治療與輔助治療方法。

原發性肝癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，發病率在全球呈上升趨勢，每年新發病例約62萬例，死亡約60萬例^[1]，位居全球腫瘤相關死亡的第3位。我國是原發性肝癌大國，發病率與死亡率均居世界之首，我國每年發病人數約34.7萬例，占全球的55％，死亡人數約32.3萬例，約占全球的54％，在腫瘤相關死亡中僅次于肺癌，位居第二^[2]。

外科手術切除是治療原發性惡性腫瘤的首選手段，但由于原發性惡性腫瘤起病隱蔽、進展迅速、早期診斷率低，大多數患者在確診時已經局部或遠處轉移，無法得到有效的手術治療。放療因其屏蔽作用不能保證腫瘤周圍的正常組織不受損害而導致各種嚴重的并發癥。化療是治療中晚期惡性腫瘤的常用方法之一，可以起到姑息性治療作用，但目前臨床上使用的化療藥物都具有明顯的毒副作用、價格昂貴、易產生耐藥性，同時治療效果也不盡如人意。

中藥或天然藥物抗腫瘤作用大多是通過多靶點、多效應來阻斷腫瘤發生、發展的多個環節而發揮作用，同時中藥具有毒副作用低、價格低廉和耐藥性低等優點，因此中藥抗腫瘤的研究在國內外倍受重視^[3]。從中藥或天然藥物中探尋、分離提取抗癌作用強、毒副作用小、抑瘤譜廣、價格便宜的天然化合物，是研究新的抗腫瘤藥物的重要途徑。

殼寡糖(chitosan，CTS)是由2-10個2-氨基葡萄糖通過β-1，4-糖苷鍵連接組成的寡糖，是甲殼素脫乙酰基后進一步的降解產物，具有良好的生物相容性和生物可降解性，水溶性好，易吸收，而且無毒副作用。殼寡糖有多種生物功能，已應用于醫藥、食品、農業、化妝品等各個領域。在日本、美國等國家，將殼寡糖作為功能性食品成分廣泛地應用于保健食品。近年來，國內外研究證實殼寡糖及其衍生物具有抑制癌細胞及腫瘤生長等作用^[4]，作為抗腫瘤藥，吸收率高、長期口服無毒副作用是其優點，但抑瘤率較低是它最大的弱點。

蚯蚓纖溶酶(earthworm?fibrinolytic?enzyme，EFE)亦稱蚓激酶(lumbro?kinase，LK)，是從蚯蚓提取的一種具有纖維蛋白溶解活性的蛋白水解酶，口服可以進入血流，臨床上口服用于溶解血栓(蚓激酶膠囊、普恩福、博洛克)；無明顯毒副作用，也見于保健食品(龍舒泰精制地龍膠囊)。

目前國內外對殼寡糖、蚯蚓纖溶酶抗腫瘤的研究僅限于單藥的研究，雖然兩個單藥無毒副作用或無明顯毒副作用，但抗腫瘤的作用也相對較弱，在實驗動物、在臨床應用效果也不夠理想。能否在利用其安全性的同時、大幅度提高抗腫瘤效果，使之成為理想的抗腫瘤新藥。

發明內容

抗腫瘤治療周期長、影響因素多，特別是中晚期患者機體已經衰弱，因此抗腫瘤藥的安全性和抗腫瘤效果是兩個并重的指標。從中藥或天然藥物分離提取抗腫瘤有效成分，選擇低毒副作用的有效成分，試驗它們不同的配方組合以求大幅度提高抗腫瘤效果，是開拓抗腫瘤新藥的有效途徑。本發明采用體內和體外實驗相結合，以人肝癌SMMC-7721細胞株和小鼠肝癌H22移植瘤為模型，進一步研究殼寡糖-蚯蚓纖溶酶不同配比組合物的抑瘤效果、抑瘤機理以及對動物的毒副作用，旨在保持無毒副作用-無明顯毒副作用的基礎上，顯著提高新的藥物組合物的抗腫瘤效果。

本發明的目的是通過以下方式實現的：

一種抗腫瘤的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的有效成分包括殼寡糖和蚯蚓纖溶酶(又稱蚓激酶)；其中，殼寡糖和蚯蚓纖溶酶的用量比為100g∶10萬～100萬uku，優選為100g∶10萬～70萬uku，進一步優選100g∶10萬～30萬uku，最優選100g∶20萬～30萬uku。本發明所采用的原料可為殼寡糖或蚯蚓纖溶酶不同程度提取、提純的粗制品、精制品及其衍生物或其它含殼寡糖、含蚯蚓纖溶酶的復方或者混合物。采用的殼寡糖聚合度為2～10。

本發明所述的殼寡糖和蚯蚓纖溶酶可直接混合制成散劑或加入藥學可接受的輔料制成口服制劑。所述的口服制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑；膠囊劑優選腸溶膠囊，顆粒劑優選腸溶顆粒劑、片劑優選腸溶片劑。

該藥物組合物的服用劑量為成人日服殼寡糖300～4500mg和蚯蚓纖溶酶600～3000uku。