[發明專利]一種曲美布汀的制備方法

有效

• 申請號: 201110178100.X
• 申請日: 2011-06-29
• 公開（公告）號: CN102276487A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 吳頂;鄭德炳;藍彩虹
• 申請（專利權）人: 岳陽亞王精細化工有限公司
• 主分類號: C07C219/22
• 分類號: C07C219/22;C07C213/06
• 代理公司: 岳陽市科明專利事務所 43203
• 代理人: 彭乃恩;陳慶元

技術領域

本發明涉及藥物的制備方法，具體地說是一種曲美布汀的制備方法。

背景技術:

?????曲美布汀用來治療慢性胃炎及腸易激綜合癥，作為一種胃腸動力調節藥物，因不良反應發生率僅約4.3%，且繼續服用后自然消失，無被迫停藥病例，在臨床治療方面取得了比較大的成功，這市售主要腸胃藥物之一。

（I）

?Trimebutine

????曲美布汀的合成研究在近十幾年一直在不斷的改進和提高，目前的主要生產方法主要為：

1、以苯丙酮為原料制備曲美布汀，如專利PCT2001021601，以苯丙酮為原料合成2-甲基-4-乙基-4-苯基-2-氧唑啉，然后和3，4，5-三甲氧基苯甲酸經特殊催化劑反應得到產品。該路線的缺點是步驟長，收率低，反應條件苛刻，原料三甲基碘化亞砜價格昂貴，成本高等缺點。

2、以2-氨基-2-苯基丁酸為原料，如專利DE2151716、DE2151718，直接還原為2-氨基-2-苯基丁醇，再氮甲化后和3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯反應制備得到。該方法的缺點是酸直接還原成醇需要用如氫化鋁鋰類強還原劑，制備過程非常容易起火，危險性很高，且同樣存在輔助原料價格高昂，成本高、污染大等缺點。

發明內容:

本發明的目的是提供一種收率及純度高、工藝過程短、生產危險性小、原料利用率高、生產成本低的制備曲美布汀的方法。

本發明的化合物曲美布汀的制備方程式為：

?????上述所指的：I為曲美布汀，II為2-氨基-2-苯基丁酸，III為2-（二甲氨基）-苯基丁酸甲酯，IV為2-（二甲氨基）-苯基丁醇，V為3，4，5-三甲氧基苯甲酸。

本發明的技術方案是：以2-氨基-2-苯基丁酸為原料，先酯化且同時氮甲基化，再還原成2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇，2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇在有機溶劑中用質子酸做催化劑與3，4，5-三甲氧基苯甲酸合成曲美布汀，其特征在于2-氨基-2-苯基丁酸的酯化與氮甲基化同時進行得到2-（二甲氨基）-苯基丁酸甲酯，再用硼氫化鈉還原得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇。

其中：

2-氨基-2-苯基丁酸的酯化與氮甲基化過程是在室溫攪拌下，將2-氨基-2-苯基丁酸加入到氫氧化鈉水溶液中，控制PH=10左右，減壓蒸餾去水至粘稠狀，過濾，得到2-氨基-2-苯基丁酸鈉鹽；再將2-氨基-2-苯基丁酸鈉鹽加入到有機溶劑1中，加熱到回流，滴加硫酸二甲酯，滴加完畢后保溫攪拌2小時，冷卻至60?℃，加水，攪拌冷卻至室溫，分去水層，減壓蒸餾回收有機溶劑1，再高真空（2~3mmHg）精餾得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁酸甲酯；

還原過程是在室溫攪拌下加入路易士酸到有機溶劑2中，再滴加2-（二甲氨基）-2-苯基丁酸甲酯的溶液，升溫至60-65℃，在2小時左右分批加入硼氫化鈉，加完后升溫到75±2℃，反應4小時，冷卻至40-50℃，蒸餾去除有機溶劑2；用有機溶劑1萃取，減壓蒸餾回收溶劑1，再高真空精餾得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇。

所用質子酸為濃硫酸或對甲苯磺酸等；

所用的有機溶劑1是氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、1，4-二氯丁烷中的一種；

所用的有機溶劑2是乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環中的一種；

所用的路易士酸優先三氯化鋁或二氯化鋅等路易士酸。

????根據本發明提供的曲美布汀的制備方法，具有以下有益效果：

????1、不使用常規的2-氨基-2-苯基丁酸直接用氫化鋁鋰等強還原劑還原，再氮甲基化工藝；本發明將2-氨基-2-苯基丁酸同時酯化和氨甲基化，再用硼氫化鈉還原，降低了反應危險性，提高了反應收率，降低了成本；

????2、本發明得到的化合物2-（二甲氨基）-苯基丁醇收率達到80-85%，明顯要高于其他專利和文獻的收率（50%-70%）；

????3、本發明精餾出來得到的化合物2-（二甲氨基）-苯基丁醇為無色透明液體，純度高；而通過其他方法得到的化合物2-（二甲氨基）-苯基丁醇為淡黃色或淡紅色液體，必須經過脫色成無色透明液體。