[發(fā)明專利]一種制備2-鹵-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110173033.2
• 申請日: 2011-06-24
• 公開（公告）號: CN102285878A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發(fā)明（設計）人: 周榮光;楊兆祥;楊健;楊波;王金
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C65/21
• 分類號: C07C65/21;C07C51/29
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊;李玉秋

技術領域

本發(fā)明涉及化學合成領域，特別涉及一種制備2-鹵-4，5-二甲氧基苯甲酸的方法。

背景技術

2-鹵-4，5-二甲氧基苯甲酸，結構如式I所示，可以作為醫(yī)藥上的一種中間體，用于各種黃酮、黃烷酮、異黃酮以及山酮等類藥物的合成，如專利CN201110004591.6就以其作為制備芒果苷元的關鍵中間體原料之一。

式I

目前，國內外文獻對2-鹵-4，5-二甲氧基苯甲酸的制備方法少有報道，根據僅有的少量文獻報道的2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸的制法，其主要工藝路線和方法有下面兩種：

第一種方法——3，4-二甲氧基苯甲醛法：以3，4-二甲氧基苯甲醛為原料，在醋酸中與溴發(fā)生溴代反應制得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，再經氧化制得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸(參考文獻：Collection?of?Czechoslovak?Chemical?Communications，53(12)，3184-92；1988；Piatak，Flynn，Yim，and?Roosenberg.Observations?on?Bromine?Rearrangement?during?Demethylation?of?Bromomethoxybenzoic?Acids.J.Org.Chem.，Vol.42，No.6,1977，1068-1070；Chai-Lin?Kao?and?Ji-Wang?Chern.A?Novel?Strategy?for?the?Synthesis?of?Benzofuran?Skeleton?Neolignans：Application?to?Ailanthoidol，XH-14，and?Obovaten.J.Org.Chem.2002，67，6772-6787)，其工藝路線如下：

該方法存在的主要問題如下：

1)收率低。第一步收率65％，第二步收率74％，兩步總收率僅有48％。

2)溴代反應難度大，反應時間長，選擇性差。第一步對3，4-二甲氧基苯甲醛進行鹵代時，由于受醛基位阻和電子效應的共同影響，鹵代難度較大，需長時間反應，而且鹵代的定向選擇性差，在發(fā)生C-6位取代的同時還伴隨有C-2、C-5位取代的發(fā)生，因此反應物成分復雜，反應結束后還需采用柱層析、重結晶等手段才能實現主產物的分離，不僅收率低，而且費工費時，生產成本高(文獻：Chai-Lin?Kao?and?Ji-Wang?Chern.A?Novel?Strategy?for?the?Synthesis?of?Benzofuran?Skeleton?Neolignans：Application?to?Ailanthoidol，XH-14，and?Obovaten.J.Org.Chem.2002，67，6772-6787)。

3)第一步對3，4-二甲氧基苯甲醛進行溴代時，使用毒性極高的溴素，對環(huán)境和人身危害大，而且溴素為揮發(fā)性氣體，性質活潑，運輸、儲存和操作使用都不方便。

第二種方法——3，4-二甲氧基苯甲酸法：直接以3，4-二甲氧基苯甲酸為原料，在醋酸中與溴發(fā)生溴代反應，一步制得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸(文獻：PCT?Int.Appl.，2007103260，13Sep?2007)，其工藝路線如下：

該方法存在的問題為：

1)原料3，4-二甲氧基苯甲酸價格高昂，市場供應量小，無法滿足成規(guī)模的批量生產需要；

2)同樣面臨著溴的高毒、高危害以及運輸、儲存和使用不便等問題；

3)與第一種方法相比，由于羧基位阻和電子效應的影響比醛基更大，溴代反應難度更大，反應時間更長，選擇性更差，雖然只有一步反應，但實際收率不到50％。因此，該方法基本無實際應用價值。

現有技術所使用的合成方法，多存在原料不易獲得，收率低，污染大，成本高等問題，因而只能滿足小規(guī)模的實驗室研究需要，而無實際工業(yè)應用價值。因此，需要找到一種經濟實用并且所得產率高的制備2-鹵-4，5-二甲氧基苯甲酸的方法。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題為針對現有技術中2-鹵-4，5-二甲氧基苯甲酸制備產率低的缺點，提供了一種高產率制備2-鹵-4，5-二甲氧基苯甲酸的方法。