[發明專利]一種能夠自組裝成膠束的多西他賽聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物

有效

• 申請號: 201110170501.0
• 申請日: 2011-06-22
• 公開（公告）號: CN102836437A
• 公開（公告）日: 2012-12-26
• 發明（設計）人: 李亞平;肖計生;陳伶俐;顧王文;張志文;高瑜
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/00;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;師楊

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及抗腫瘤藥多西他賽的結構修飾以及新化合物在抑制腫瘤耐藥方面的獨特作用，具體涉及一種能夠自組裝成膠束的多西他賽聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物、其制備方法、以及其在制備治療癌癥的藥物中的用途。

背景技術

多西他賽(DOCETAXEL)商品名為泰素帝，其結構示于結構式1，多西他賽為紫杉類藥物，通過促進微管雙聚體裝配成微管，同時通過防止去多聚化過程而使微管穩定，阻滯細胞于G2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強，在細胞內濃度比紫杉醇高3倍，并在細胞內滯留時間長，其對微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩定劑和裝配促進劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗中，已證實多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.3-12倍。對晚期乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、頭頸部癌、胃癌等均有效。

結構式1

由于多西他賽水溶性差，目前市售的多西他賽注射劑(40g·L^-1)是采用吐溫-80作表面活性劑，同時配有含13％乙醇的稀釋液。由于吐溫-80具有溶血性，用于靜脈內注射，會引起過敏反應，包括休克、呼吸困難、低血壓、血管性水腫、風疹等過敏樣反應癥狀，這些不良反應在人的臨床實驗可以十分嚴重，且有死亡報道。故臨床用藥常規實施預處理：從多西他賽治療前1天開始口服地塞米松8mg，每天2次，連服3～5天，用多西他賽前30～60分鐘肌注苯海拉明40mg、靜注西咪替丁300mg。一些病人(2.2％)盡管在藥物預防之后，仍然會過敏。5％的病人會因為過敏而不得不停止使用泰素帝，6.5％的病人會產生過敏水腫。為了提醒醫生和病人該藥的毒副反應的嚴重性，在美國泰素帝的藥物產品說明書中有對該產品的過敏休克副反應加有嚴重警告術語。

為避免因吐溫-80及多西他賽自身帶來的不良反應，提高多西他賽的抗腫瘤效果，國內外學者現已對之做了多種嘗試，其中包括對多西他賽的衍生物及制劑進行廣泛研究。中國專利文獻CN1421201公開了采用透明質酸、葡萄糖或甘露醇、乙醇、丙二醇、非離子表面活性劑制備了多西他賽的注射劑；中國專利文獻CN101019832將多西他賽包裹于脂肪乳粒中，該制劑安全性高、穩定性和療效均較好；中國專利文獻CN10106629公開了多西他賽固體脂質納米粒，該制劑有效抑制了藥物的降解，增加了藥物的穩定性，提高療效；中國專利文獻CN101011376將多西他賽溶于油中，再加入乳化劑、助乳化劑制成多西他賽自乳化膠囊，該制劑穩定性好、口服生物利用度高；中國專利文獻CN1965820公開了一種高載藥量的多西他賽脂微球制劑，具有高包封率、穩定性好、毒性小等特點，保證了臨床用藥的安全性；中國專利文獻CN1868459利用乙醇、吐溫-80、甘油、聚乙二醇400、丙二醇等輔料制備了多西他賽凍干粉針，增加了穩定性；中國專利文獻CN101002761通過在處方中加入抗氧劑改善了多西他賽注射液的穩定性；中國專利文獻CN1660073利用生物可降解聚合物制備多西他賽納米粒，具有療效好、毒副作用低等優點；中國專利文獻CN1846692以磷脂、膽固醇為膜材，用長循環輔料進行表面修飾制備多西他賽長循環脂質體，顯著提高了多西他賽在體內循環時間及藥效；中國專利文獻CN1931369利用環糊精對多西他賽進行包合，提高了多西他賽的溶解度；Maria?Laura?Immordino等人采用卵磷脂、磷脂甘油、膽固醇作膜材將多西他賽制備成穩定而毒性低的脂質體，既保持了多西他賽的抗腫瘤效果，又降低了毒性(控制釋放雜志(J.Control.Release)91(3).417-429.2003)；據報道，以橄欖油作載體攜帶的多西他賽微滴經纖維蛋白原包裹后，提高了多西他賽的抗腫瘤活性(cancer?research.2003.63(21).7314-7320)。

盡管這些努力在一定程度上解決了多西他賽在使用時，表面活性劑吐溫80的毒副作用，但是，這些方法操作繁瑣，成分復雜，采用的諸多輔料很有可能引入新的副作用。