[發明專利]2-氰基-5-氨基嘧啶的制備方法

無效

• 申請號: 201110169997.X
• 申請日: 2011-06-22
• 公開（公告）號: CN102276537A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 馮麗恒;孫玥;牛偉平;梁飛
• 申請（專利權）人: 山西大學
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 山西五維專利事務所(有限公司) 14105
• 代理人: 楊耀田

技術領域

本發明涉及嘧啶衍生物，具體涉及一種2-氰基-5-氨基嘧啶的制備方法。

技術背景

嘧啶類化合物是一類非常重要的雜環化合物，廣泛存在于人體和生命體中。因其結構的特殊性，該類化合物具有抗真菌、促進植物生長調節的作用，可用于制備殺蟲劑、除草劑和殺菌劑等。其與金屬離子形成配合物后，不僅可延長原藥的活性、持效期和半衰期，而且能降低對哺乳動物的毒性。此外，嘧啶類化合物還是許多醫藥、農藥的中間體，應用前景非常廣闊。因此，其作為新藥分子設計和合成的基本砌塊早已引起人們的關注。從嘧啶環上的氫原子被不同取代基取代的情況來看，可以分為單取代、雙取代、三取代和四取代。目前容易得到的為單取代和三取代，而雙取代和四取代的嘧啶衍生物較少，尤其是2，5位取代的嘧啶化合物更少。相關研究表明2-氨基或氰基取代嘧啶化合物具有很好的抗腫瘤活性，而5-取代氨基或氰基嘧啶化合物具有較強的抗菌消炎作用。嘧啶環上的氫同時被氨基和氰基取代后，除了具有各自單取代嘧啶的功能外，還可以通過相關的反應對活性基團(氨基或氰基)進行修飾得到更多的嘧啶衍生物和對應的氨基酸。

目前對于2-氰基-5-氨基嘧啶制備，Chem.Pharm.Bull.2000，48，1504-1513和Collection?of?Czechoslovak?Chemical?Communications，1975，40，1396-402對其進行了合成研究，合成路線如下；

上述合成路線需要6步，操作較復雜，尤其是最后一步反應不好控制，副產物較多。

發明內容

本發明的目的是提供一種2-氰基-5-氨基嘧啶化合物的制備方法，該方法工藝簡單、成本較低，易于實現工業化。

本發明提供的一種2-氰基-5-氨基嘧啶的制備方法，包括如下步驟：

1)、制備2-氯-5-硝基嘧啶，可按照現有文獻(Patent：WO2007/135350；(2007))制備；

2)、將溶有2-氯-5-硝基嘧啶的DMSO溶液滴入含有NaCN與DABCO的DMSO和水混合溶劑中，室溫攪拌過夜，反應液經乙酸乙酯萃取，依次用1mol/L鹽酸、飽和NaHCO₃、飽和食鹽水洗滌，干燥，旋除溶劑得到2-氰基-5硝基嘧啶；反應方程式如下：

3)、氮氣保護下，乙腈溶劑中，將2-氰基-5-硝基嘧啶與甲酸在λ＝254nm光照射下反應1.5-2.5h，加入少量水和固體Na₂CO₃，攪拌，乙醚萃取分離，乙醚-環己烷重結晶得到2-氰基-5-氨基嘧啶；反應方程式如下：

步驟2)中，所述的2-氯-5-硝基嘧啶、DABCO和NaCN的摩爾比為7～10∶1∶7～15；所述的DMSO和H₂O的體積比為2-4∶1；

步驟3)中，所述的H₂O和CH₃CN體積比為1∶3～6，2-氰基-5-硝基嘧啶、甲酸和Na₂CO₃摩爾比為1∶10-15∶15-30；

與現有技術相比本發明的優點和效果：

本發明所采用的合成路線簡單(僅4步)，原料便宜易得，反應條件溫和，中間體及產品易分離，產率較高。制備得到的2-氰基-5-氨基嘧啶醫藥中間體，在醫藥化工和生物抗癌等方面具有廣闊的應用前景。

具體實施方式

實施例1

1)在裝有電動攪拌器的500mL的三口瓶中，加入200mL濃硫酸，冰浴冷卻并攪拌下，將25.92g(0.20mol)2-羥基嘧啶鹽酸鹽分批加入硫酸溶液中。然后通過恒壓滴液漏斗將65.0g(0.40mol)發煙硝酸滴入，加熱到90℃攪拌反應24h。反應結束冷卻至室溫后，倒入大量的冰水中，用50％的氫氧化鈉溶液中和到pH＝2.5。用乙酸乙酯(3×300mL)萃取三次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌(2×300mL)洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋除溶劑得到粗產品2-羥基-5-硝基嘧啶11.5g，產率42.2％，不需要純化直接下一步反應。