[發(fā)明專利]萬古霉素或去甲萬古霉素類似物及其藥用用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110167779.2
• 申請日: 2011-06-21
• 公開（公告）號: CN102838661A
• 公開（公告）日: 2012-12-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫遜;徐亮;章思及;昌軍
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: C07K9/00
• 分類號: C07K9/00;A61K38/14;A61P31/00;A61P31/04
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物化學(xué)和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及新的萬古霉素或去甲萬古霉素類似物及其藥用用途。

背景技術(shù)

艱難梭菌（Clostridium?difficile）屬格蘭氏染色陽性的厭氧芽孢桿菌，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用，艱難梭菌所引起以發(fā)熱、腹痛、水樣泄及假膜性結(jié)腸炎為主要癥狀的艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（Clostridium?difficile-associated?diarrhea，CDAD）逐漸成為臨床治療中的新挑戰(zhàn)。一般認(rèn)為，艱難梭菌感染在抗生素相關(guān)性腹瀉中占15?%-20?%，是嚴(yán)重的假膜性結(jié)腸炎的主要病因。研究顯示，上述腹瀉不僅僅是由于抗菌藥的廣泛使用所致，其它影響腸道的正常菌群，因其降低對艱難梭菌定殖抵抗的因素，如胃腸道術(shù)、使用化療藥物、長期住院和免疫缺陷等，均可引起CDAD。以往人們一直認(rèn)為，重癥CDAD甚至致死的發(fā)生較為少見，因此在很長時(shí)間內(nèi)低估了CDAD的嚴(yán)重性。但是最近的報(bào)道顯示，高毒力的艱難梭菌的出現(xiàn)使得CDAD在北美和歐洲頻繁出現(xiàn)爆發(fā)，從而導(dǎo)致重癥患者和死亡率顯著增加。研究分析，CDAD的主要危險(xiǎn)因素包括高齡、住院、使用抗生素等等；其臨床表現(xiàn)為，患者多數(shù)表現(xiàn)為輕至中度腹瀉，重癥患者出現(xiàn)暴發(fā)性結(jié)腸炎，1%-5%的患者需切除結(jié)腸，重癥監(jiān)護(hù)甚至導(dǎo)致死亡。

萬古霉素（vancomycin）和去甲萬古霉素（demethylvancomycin）是從放線菌發(fā)酵液中提取獲得的一種天然糖肽類抗生素。其作用方式是與細(xì)菌細(xì)胞壁前體的D-丙氨酰-D-丙氨酸（acyl-D-Ala-D-Ala）二肽殘基結(jié)合，抑制肽聚糖的合成，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。自上個(gè)世紀(jì)60年代應(yīng)用于臨床以來，在過去的50年中一直作為抗革蘭氏陽性菌的最后手段在細(xì)菌感染治療中廣泛使用。但是，自1986年臨床上第一次檢測到耐萬古霉素的腸球菌（VRE）以來，腸球菌對它的耐藥性變得越來越普遍（>20%）并且開始擴(kuò)散到其它生物體中，最近有報(bào)道顯示，國外在對血液透析病人的抗感染治療中檢測到了對萬古霉素高度耐藥的新的耐甲氧西林青霉素的金葡菌（VRSA）。因此，開發(fā)第二代對耐藥致病菌株有效的糖肽類抗生素的重要性和迫切性不言而喻。在過去的數(shù)十年中，運(yùn)用結(jié)構(gòu)修飾的策略制備合成活性萬古霉素類似物取得了一些重要進(jìn)步，據(jù)知，目前已有數(shù)個(gè)經(jīng)不同天然萬古霉素類似物化學(xué)修飾得到的化合物進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)階段，一些修飾化合物如：Oritavancin，?Dalbavancin和Telavancin初步顯示出對萬古霉素敏感菌和耐藥菌（MRSA，VRSA和VRA）具有良好的抑菌作用。

?

。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供新型萬古霉素或去甲萬古霉素類似物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該新型萬古霉素或去甲萬古霉素類似物在制藥中的用途，尤其是制備抗艱難梭菌藥物中的用途。

本發(fā)明提供了如下式（１）所示的新型萬古霉素或去甲萬古霉素類似物：

式中，R₁代表C(=X)NR₅R₆，其中，X代表氧、硫；R₅代表氫或取代或非取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳香基、雜芳香取代基或芳香烷基；R₆代表氫或取代或非取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳香基、雜芳香取代基或芳香烷基，或者R₅和R₆連接起來，與氮原子形成雜環(huán)，優(yōu)選地，?R₅代表氫，R₆代表氫或取代或非取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳香基、雜芳香取代基或芳香烷基，或者R₅和R₆連接起來，與氮原子形成雜環(huán)；R₂代表羥基、胺基、取代胺基；R₃代表氫和胺烷基，其中胺烷基上的胺基進(jìn)一步被各種取代基取代，這些取代基包括：取代或非取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳香烷基、烷氧基；R₄代表氫或甲基。

本發(fā)明的新型萬古霉素或去甲萬古霉素類似物還包括其在藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體或前藥。

本發(fā)明中，所述R₅和?R₆連接起來，形成5-7元含氮雜環(huán)。