[發明專利]芐胺衍生物及其在合成加蘭他敏中的應用

無效

• 申請號: 201110166985.1
• 申請日: 2011-06-21
• 公開（公告）號: CN102311367A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 馮高亮;譚慶偉;曾梅香
• 申請（專利權）人: 上海多丹精細化工有限公司
• 主分類號: C07C305/06
• 分類號: C07C305/06;C07C309/29;C07C309/30;C07C309/04;C07C303/24;C07C303/22;C07D491/107
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王敏杰

技術領域

本發明涉及一種新型化合物，尤其涉及一種用于合成加蘭他敏或其鹽的芐胺衍生物及其應用，以及以所述芐胺衍生物為原料合成加蘭他敏或其鹽的方法。

背景技術

氫溴酸加蘭他敏（Galantamine?hydrobromide，Reminyl?）是一種可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑和煙堿型受體變構調節劑，具有拮抗氯化筒箭毒堿及類似藥物的非去極化肌松作用，臨床上用于阿茨海默氏癥（AD）、重癥肌無力、腸麻痹和骨髓灰質炎后遺癥、關節炎、疲勞綜合癥、躁狂和精神分裂癥等等的治療，易于通過血腦屏障進入腦組織，對中樞神經作用較強，對乙酰膽堿酯酶的選擇性比丁酰膽堿酯酶大10至50倍，同時易耐受，無肝毒性與毒扁豆堿、新斯的明、吡啶斯的明等藥物相比較，其具有治療范圍廣、毒性小、毒罩堿樣作用微弱短暫、易為病人耐受且不良反應少等優點，是臨床使用的為數不多的主流抗老年癡呆癥藥物之一，該藥物由強生公司和西爾公司開發,?己于2001年2月28日獲得FDA的批準獲準在美國上市。上世紀50年代前蘇聯科學家發現的菲啶類生物堿加蘭他敏是合成氫溴酸加蘭他敏的母體原料，是一種從石蒜屬植物中分離出的四環生物堿，結構中含有3個手性碳，化學名為[4aS,6R,8aS]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃[3a,3,2,ef]-(2)苯并氮雜卓-6-醇，其結構如通式（VI）所示。

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雖然加蘭他敏可從石蒜科植物，如紫花石蒜（Lycoris?squamigera?Maxim）和黃花石蒜（Lycoris?aurea?Herb）等植物中分離提取得到，如專利CN1261434C公開的從石蒜粗提物中分離高純度加蘭他敏的方法、專利CN1260228C公開的從植物提取物中分離加蘭他敏的方法、專利CN13071800C公開的從石蒜或雪蓮屬原料中提取加蘭他敏的方法等，均可用于從植物中進行加蘭他敏的提取，但是植物中加蘭他敏含量甚微，石蒜科植物中加蘭他敏含量僅為萬分之一左右，而且提取物種稀少，產量嚴重不足，價格昂貴，從而造成了加蘭他敏需求的大量短缺，因此，通過化學合成研究解決藥用來源備受有機化學家們和制藥企業的關注。

美國專利US6369238公開了一種加蘭他敏的制備工藝，中國專利CN101239983A公開了一種（-）-氫溴酸加蘭他敏的手性合成方法，中國專利CN101674835A公開了一種制備加蘭他敏的方法，均是在Kametani等人（J.?Chem.?Soc.(C)1969：2602）技術的基礎上進行的改進，以2-鹵代-4-甲氧基-5-羥基苯甲醛為原料或中間體，通過脫鹵素之后合成芐胺衍生物，然后進行加蘭他敏的合成，上述方法步驟復雜冗長、難以實現規?；a，或重現性差、產率低，因此新的合成加蘭他敏的方法的研究是具有重大的現實意義的。

發明內容

本發明提供了一種新型化合物作為合成加蘭他敏或其鹽的中間體或原料，并為加蘭他敏的合成提供了一種步驟實用、易于規模化生產的方法。

本發明第一個目的是提供一種用于合成加藍他敏或其鹽的芐胺衍生物，所述芐胺衍生物分子結構為通式（I）所示：

??????????????????????????????????（I）

其中，X為鹵素原子，R為基團，其中R¹為氫、苯環、C1~C3烷基取代苯環、或C1~C3烷基。

本發明第二個目的是提供一種所述的芐胺衍生物的合成方法，步驟如下：

步驟1，以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經鹵代反應制備鹵代產物2-鹵代-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛；

步驟2，所述鹵代產物與通式CH₃-NH-(CH₂)₂-OR所示N-甲基乙醇胺衍生物進行還原反應制備所述芐胺衍生物。

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其中，R為基團，其中R¹為氫、苯環、C1~C3烷基取代苯環或C1~C3烷基。

具體地，以異香蘭醛（化學名為3-羥基-4-甲氧基苯甲醛）為原料，首先與鹵代試劑進行鹵代反應得2-鹵代異香蘭醛（2-鹵代-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛），然后將2-鹵代異香蘭醛（2-鹵代-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛）與通式CH₃-NH-(CH₂)₂-OR所示N-甲基乙醇胺衍生物進行還原胺化反應，制備本發明如通式（I）所示的芐胺衍生物。