[發明專利]一種曲札茋苷晶體及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201110166486.2
• 申請日: 2011-06-20
• 公開（公告）號: CN102276666A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 龔云麒;陳錦鋅;胡琳
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/06;A61K31/7034;A61P9/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種曲札茋苷晶體及其制備方法與應用。

背景技術

曲札茋苷，化學名為(E)-1-(3，5-二羥苯基)-2-(3-羥基-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苯基)乙烯或3，5，3′，4′-四羥基茋-3′-O-β-葡萄糖苷，因其植物來源拉薩大黃根莖在藏藥材中又名曲札(羅達尚主編。新修晶珠本草，四川科學技術出版社，2004)，故稱該化合物為曲札茋苷結構如式I所示，

從其結構式中可以看到，曲札茋苷的糖苷取代位于非間位羥基取代的苯環上，這與大黃降脂素、去氧土大黃苷、虎杖苷及何首烏中得到的系列二苯乙烯苷等茋苷類化合物的糖苷取代位置有結構上的差異，且與大黃降脂素、去氧土大黃苷、虎杖苷相比，曲札茋苷具有較多的酚羥基，這些結構上的特性使其具有一些特殊活性。研究表明，通過清除DPPH自由基試驗發現曲札茋苷的自由基清除能力明顯高于大黃降脂素、去氧土大黃苷和虎杖苷，而自由基是缺血再灌注時形成的，是缺血組織損傷的重要根源，抗氧化劑和自由基清除劑可減輕缺血組織的損傷，曲札茋苷強的自由基清除活性使其在保護缺血心腦組織損傷中更具優勢。

同時，曲札茋苷的藥效學試驗表明口服曲札茋苷可以明顯減少MCAO大鼠腦梗塞范圍，使其行為障礙程度得到明顯改善，對缺血性心腦血管疾病的具有顯著的保護作用。安全性研究表明曲札茋苷安全性良好，急性毒性試驗中24小時內單次灌胃小鼠最大給藥量為13.33g/kg.bw，比格犬為5g/kg.bw，未見動物出現毒副反應和死亡。遺傳毒性試驗中未見致染色體畸變、致突變作用。因此，曲札茋苷在預防和治療心腦缺血方面疾病具有重要的臨床應用價值。

然而，目前曲札茋苷多為多晶型體。晶型是化合物一個重要的理化性質，對于多晶型藥物，由于晶體結構的不同，一些理化性質如熔點、溶解度、穩定性可能不同。這些特性直接影響藥物的處理和生產，并且會影響藥物的穩定性、溶解度和生物利用度，所以曲札茋苷多晶型體影響藥物的質量、安全性和有效性，不適合作為藥物應用。

發明內容

有鑒于此，本發明目的是提供一種新的曲札茋苷晶體。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種曲札茋苷晶體，其X-射線粉末衍射圖在2θ為5.8、6.7、8.4、9.3、12.8、13.5、14.0、15.2、17.4、8.7、19.4、23.6、25.7、27.0、27.4有峰。其X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發明所述曲札茋苷晶體也可以用技術上公知的其他分析技術表征。如本發明所述曲札茋苷晶體其紅外光譜在3406、2897、1595、1516、1427、1366、1336、1291、1260、1216、1088、1072、992、950、893、824、801、678、651cm^-1處有吸收峰，紅外譜圖如圖2所示。差示掃描量熱法分析顯示本發明所述曲札茋苷晶體其DSC吸熱轉變在229～230℃，DSC圖譜見圖3。

本發明還提供了的制備方法，為用溶劑溶解曲札茋苷，4℃析晶，即得，其中，所述溶劑為體積分數為0～45％的1～4個碳原子的醇類、酮類或二者混合物的水溶液，所述曲札茋苷與溶劑的質量體積比為1g∶4～24mL。

本發明所述制備方法采用體積分數為0～45％的1～4個碳原子的醇類、酮類或二者混合物的水溶液作為溶劑溶解曲札茋苷，然后析晶。優選為體積分數為0～45％的乙醇、甲醇或丙酮溶液。鑒于乙醇的安全、廉價且提取轉移率較高，因此本發明所述溶劑優選為體積分數為0～30％的乙醇的水溶液。

結晶溶劑的用量與晶體的性質和產率密切相關，結晶溶劑用量過少易導致析晶速度過快，難以進行后續操作；結晶溶劑用量過多，晶體得率較低。本發明所述制備方法所述曲札茋苷與溶劑的質量體積比為1g∶4～24mL，即所述溶劑的加入量為與每1g曲札茋苷加入有機溶劑4～24mL。試驗表明，所述曲札茋苷與溶劑的質量體積比為1g∶4～24mL時，曲札茋苷轉移率在75％～85％之間，且結出的晶型特征相同，晶型單一。其中，曲札茋苷與溶劑的質量體積比為1g∶4～6mL時析晶速度較快，在質量體積比為1g∶12mL以后轉移率明顯降低，因此，本發明所述制備方法所述曲札茋苷與溶劑的質量體積比為1g∶4～6mL，以保證生產制備的可操作性和高產率。