[發明專利]糖肽類抗耐藥菌抗生素及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201110165328.5
• 申請日: 2011-06-20
• 公開（公告）號: CN102268075A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 胡宏崗;吳秋業;郭忠武;張春梅;王亮;劉莉;郭俊香
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07K9/00
• 分類號: C07K9/00;C07K1/06;A61K38/14;A61P31/04
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及糖肽類抗生素Tyrocidine?A糖基衍生物和其鹽類，以及它們的制備方法和用途。

背景技術

眾所周知，抗生素的市場銷售額每年都超過250億。但是，耐藥菌株的出現限制了當前臨床上抗生素的治療效果，抗生素耐藥(AntimicrobialResistance)已經成為一個全球性的問題。越來越多的細菌出現耐藥，其耐藥水平也越來越高。由于多重耐藥的發生，對付耐青霉素金黃色葡萄球菌的抗生素幾乎只有萬古霉素一種有效，而且對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌也已經在日本和美國出現，引起世界范圍內的關注。毫無疑問，解決細菌對抗生素的耐藥問題將成為本世紀科研的主要熱點課題。目前臨床應用的抗生素大多存在毒副作用大、抗菌譜窄、易產生耐藥性等缺陷，有效的抗生素尤其是對耐藥菌有效的抗生素十分缺乏，遠不能滿足需要。

Tyrocidine?A是從枯草桿菌里分離出來的環十肽，化學結構如下所示：

Tyrocidine?A是當前開發新型抗生素的研究熱點之一。該分子由8個L型氨基酸和2個D型氨基酸組成(Battersby，A.R.；Craig，L.C.J.Am.Chem.Soc.1952，74，4019-4023.)。研究表明Tyrocidine?A具有很強的抗菌活性，尤其是對多種耐藥菌株也有很強的抑制活性，例如對耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)和對萬古霉素耐藥的腸球菌(VRE)的MIC值都為16μg/mL，并且已經應用于臨床抗感染治療。但是，研究發現Tyrocidine?A也存在一些缺點限制了它的臨床應用，例如水溶性差，溶血作用強及有神經毒性等。近年來，國內外多個研究小組對Tyrocidine?A的結構進行了改造，以期發現高效低毒的新型抗耐藥菌抗生素。這些研究中最具代表性的當數哈佛大學Walsh研究小組用分離出的細菌的酶結合傳統的固相合成方法(Kohli，R.M.；Walsh，C.T.；Burkart，M.D.Biomimetic?synthesis?and?optimizaion?of?cyclic?peptide?antibiotics.Nature?2002，418，658-661)。在2003年，郭志宏小組利用磺酰胺樹脂作為固相載體能獲得較高純度的直鏈Tyrocidine?A前體并且實現了在水溶液中進行直鏈十肽環合(Qin，C.；Bu，X.；Zhong，X.；Ng，N.L.?J.；Guo，Z.Optimization?ofantibacterial?cyclic?decapeptides.J.Comb.Chem.2004，6，398-406)固相合成后，直鏈前體進行脫保護和環合最后得到Tyrocidine?A的總收率為25％。

發明內容

本發明的目的在于提供一類高效、低毒、廣譜、抗耐藥菌的糖肽類抗生素Tyrocidine?A糖基衍生物，及其制備方法和用途。

鑒于多肽進行糖基化通常能夠提高其水溶性和降低毒性，并同時能夠提高其本身的生物活性。本發明以固相和液相相結合的技術，首次以化學全合成的方法獲得了系列的Tyrocidine?A糖基衍生物。經體外抗耐藥菌活性測試表明，這些化合物對部分耐藥菌的有顯著抑制活性，部分化合物藥理活性強于Tyrocidine?A。

本發明提供一類糖肽類抗生素Tyrocidine?A糖基衍生物及其藥學上可接受的鹽，Tyrocidine?A糖基衍生物結構通式如下：

其中，X為乙基或乙氧乙基；

Y為單糖或二糖，單糖為葡萄糖、半乳糖、木糖、核糖、鼠李糖、甘露糖或乙酰氨基葡萄糖；二糖為麥芽糖或乳糖。

本發明的化合物為單一構型。Y的1位碳的羥基和X通過糖苷鍵相連。Y為甘露糖時，糖苷鍵為α型；Y為葡萄糖、半乳糖、木糖、核糖、鼠李糖、乙酰氨基葡萄糖、麥芽糖或乳糖時，糖苷鍵為β型。

上述通式的化合物藥學上可接受的鹽類是鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。