[發明專利]β-環糊精修飾的四氫-β-咔啉羧酸衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110164556.0
• 申請日: 2011-06-17
• 公開（公告）號: CN102827307B
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 李莉;彭師奇;趙明;粟頌純
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;韓小雷

技術領域

本發明涉及了通式10a-d代表的4種β-環糊精修飾的四氫-β-咔啉羧酸衍生物， 具體涉及6-[(1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基-氨基酸]-6-脫氧-β-環糊精類化合物，還涉 及它們的制備方法，進一步涉及它們在大鼠動靜脈旁路循環血栓模型上的抗血栓作用 及應用，本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

血栓性疾病是嚴重危害人類健康的重大疾病之一。導致血栓形成的因素很多，血 管內皮損傷、內外凝血系統異常和血流動力學異常等，血小板的聚集對血栓形成起著 非常重要的作用。因此，尋求高效低毒的抗血小板藥一直是人們研究的熱點。

四氫-β-咔啉羧酸是從小根蒜或藥食同源的薤白中分離得到的一種生物堿，具有 明確的抗血小板聚集活性，文獻報道了咔啉羧酸的體外實驗證明其抗血小板聚集活性 是阿司匹林的六倍。實驗室以前的研究成果表明，將內源性的氨基酸引入四氫-β-咔 啉羧酸的3位羧基，能改善水溶性、提高透膜性、增強抗血小板聚集和抗血栓活性。

β-環糊精是外部親水內不疏水的截錐狀分子，能與疏水性客體分子形成主客體復 合物，并且本身具有良好生物相容性，因此β-環糊精在改善藥物分子理化性質上有很 大的應用潛力。通常β-環糊精包結客體分子可以起到提高客體分子的水溶性、增強穩 定性、提高生物利用度的作用。但是，物理包合的主客體復合物進入體內后有可能在 到達病灶前解離，前人的工作表明用化學鍵將環糊精分子連接到藥物分子上，能夠減 少主客體復合物到達病灶前的解離，讓環糊精更有效發揮地改善客體分子理化性質的 作用。

基于這些理由，本發明以四氫-β-咔啉羧酸為母核，以內源性中性氨基酸作為柔 性鏈連接β-環糊精與母核，得到新型的β-環糊精修飾的四氫-β-咔啉羧酸衍生物，并 對其進行體內外抗血栓評價，期望可以提高藥物的生物利用度，獲得更好的抗血栓活 性

發明內容

本發明的第一個內容是提供通式10a-d代表的4種β-環糊精修飾的四氫-β-咔啉 羧酸衍生物，如下所示：

其中，R選自H、CH₃、CH(CH₃)₂或CH(CH₃)CH₂CH₃。

本發明的第二個內容是提供通式10a-d代表的4種β-環糊精修飾的四氫-β-咔啉羧 酸衍生物，既6-[(1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基-氨基酸]-6-脫氧-β-環糊精(氨基酸為 甘氨酸、L-丙氨酸、L-纈氨酸或L-異亮氨酸)的制備方法，如圖1所示，該方法包括 如下步驟：

1)在蒸餾水與硫酸存在下，L-色氨酸與甲醛在室溫下反應成為四氫-β-咔啉羧酸；

2)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)與三乙胺存在下，步驟1所得產物與二碳酸二叔 丁酯(DIBOC)在室溫下反應，成為N-Boc-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

3)在二氯亞砜與甲醇存在下，氨基酸的羥基被甲酯取代，所述氨基酸為甘氨酸、 L-丙氨酸、L-纈氨酸或L-異亮氨酸；

4)在1-羥基苯并三唑(HoBt)和二環己基碳二亞胺(DCC)存在下，步驟2所 得產物與HCl·AA-OMe(AA為甘氨酰基、L-丙氨酰基、L-纈氨酰基或L-異亮氨酰基) 在無水四氫呋喃中縮合成為N-[(2-N-Boc-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基]-氨基酸甲酯；

5)在甲醇中將N-[(2-N-Boc-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基]-氨基酸甲酯皂化為 N-[(2-N-Boc-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基]-氨基酸；

6)在二氯甲烷存在下，對甲苯磺酰氯與對甲苯磺酸在室溫下脫水形成對甲苯磺酸 酐(Ts₂O)；

7)在蒸餾水中，用Ts₂O將β-環糊精的單個6-OH對甲苯磺酰化成為6-O-(p-甲苯 磺酰基)-β-環糊精；

8)在蒸餾水存在下，6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-環糊精被疊氮鈉疊氮化成為6-疊氮-6- 脫氧-β-環糊精。之后，在DMF與濃氨水存在下，6-疊氮-6-脫氧-β-環糊精發生氨基交 換成為6-氨基-6-脫氧-β-環糊精；