[發明專利]β-環糊精修飾的四氫-β-咔啉羧酸衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110164556.0
• 申請日: 2011-06-17
• 公開（公告）號: CN102827307B
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 李莉;彭師奇;趙明;粟頌純
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;韓小雷

1.通式10a-d代表的4種β-環糊精修飾的四氫-β-咔啉羧酸衍生物，如下所示：

其中，R選自H、CH₃、CH(CH₃)₂或CH(CH₃)CH₂CH₃。

2.制備權利要求1所述的β-環糊精修飾的四氫-β-咔啉羧酸衍生物的方法，該方法包括如下步驟：

1)在蒸餾水與硫酸存在下，L-色氨酸與甲醛在室溫下反應成為四氫-β-咔啉羧酸；

2)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)與三乙胺存在下，步驟1)所得產物與二碳酸二叔丁酯(DIBOC)在室溫下反應，成為N-Boc-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

3)在二氯亞砜與甲醇存在下，氨基酸的羥基被甲酯取代，所述氨基酸為甘氨酸、L-丙氨酸、L-纈氨酸或L-異亮氨酸；

4)在1-羥基苯并三唑(HoBt)和二環己基碳二亞胺(DCC)存在下，步驟2)所得產物與HCl·AA-OMe在無水四氫呋喃中縮合成為N-[(2-N-Boc-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基]-氨基酸甲酯，其中AA為甘氨酰基、L-丙氨酰基、L-纈氨酰基或L-異亮氨酰基；

5)在甲醇中將N-[(2-N-Boc-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基]-氨基酸甲酯皂化為N-[(2-N-Boc-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基]-氨基酸；

6)在二氯甲烷存在下，對甲苯磺酰氯與對甲苯磺酸在室溫下脫水形成對甲苯磺酸酐(Ts₂O)；

7)在蒸餾水中，用Ts₂O將β-環糊精的單個6-OH對甲苯磺酰化成為6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-環糊精；

8)在蒸餾水存在下，6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-環糊精被疊氮鈉疊氮化成為6-疊氮-6-脫氧-β-環糊精；之后，在DMF與濃氨水存在下，6-疊氮-6-脫氧-β-環糊精發生氨基交換成為6-氨基-6-脫氧-β-環糊精；

9)將無水DMF存在下，N-[(2-N-Boc-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基]-氨基酸與6-氨基-6-脫氧-β-環糊精縮合成為6-[(2-N-Boc-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基-氨基酸]-6-?脫氧-β-環糊精；

10)在三氟醋酸(TFA)中6-[(2-N-Boc-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基-氨基酸]-6-脫氧-β-環糊精脫除Boc成為6-[(1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3)-甲酰基-氨基酸]-6-脫氧-β-環糊精。

3.權利要求1所述的β-環糊精修飾的四氫-β-咔啉羧酸衍生物在制備抗血栓劑中的應用。