[發明專利]一種用于藥物載體的多孔微球、制備方法及藥物負載方法

有效

• 申請號: 201110164346.1
• 申請日: 2011-06-17
• 公開（公告）號: CN102258786A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 馬光輝;韋祎;王玉霞;蘇志國;周煒清
• 申請（專利權）人: 中國科學院過程工程研究所
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34
• 代理公司: 北京法思騰知識產權代理有限公司 11318
• 代理人: 高宇;楊小蓉

技術領域

本發明涉及多孔微球的制備領域，具體地，本發明涉及一種用于藥物載體的多孔微球、制備方法及藥物負載方法。

背景技術

隨著新興生物技術和基因工程發展，蛋白質和多肽類大分子生化醫藥(如生長激素、胰島素、肝素、干擾素、白細胞介素等)由于在侏儒癥、糖尿病、肝硬化以及癌癥等難以治愈疾病的治療過程中表現出藥理作用強、副作用少且很少引起過敏反應的特點而倍受重視。由于多肽和蛋白質類藥物穩定性差，在腸胃中易被降解，且存在生物利用度低的問題，故多采用注射劑。但是由于此類藥物的體內半衰期短，臨床應用時常常需要多次注射給藥。針對這些問題，研究者們基本遵循兩種解決途徑，第一是尋找一條蛋白質藥物高生物利用率的給藥途徑；第二是通過化學修飾來優化蛋白質的代謝動力學特性，以延長其半衰期，達到長效穩定的目的。其中，利用生物可降型聚合物為骨架材料制備微球給藥系統，可以達到長效緩釋，減少給藥次數和藥物刺激，降低毒副作用，提高療效的目的。通常包埋藥物采用復乳法，在制備過程中蛋白與有機溶劑和油水界面的接觸，都可能影響蛋白質的結構；且攪拌，超聲處理這些外界因素的干擾，易使其發生聚集、吸附、沉淀、氧化、脫酰胺、水解等一系列物理或化學變化。蛋白質結構一旦遭到破壞，不但藥效下降，而且可能在體內產生免疫原性和其他不良反應。為了增加蛋白藥物在微球化過程中的穩定性，一般需要將其與一些保護劑溶液混合后進行凍干處理，常用的保護劑主要有兩類：聚乙二醇類和糖類，但對殘留的測定和去除帶來困難，不利于大規模的工業化生產。

為了克服包埋過程中蛋白質及其他藥物活性易被破壞的問題，可用有多孔結構的微球吸附藥物來達到載藥目的。因為具有多孔結構的微球相比同等粒徑大小的常規微球，能提供更多的比表面積，在以吸附法制備載藥微球制劑時，能顯著提高藥物的裝載量。粒徑的均一性是微球應用的關鍵問題，因為粒徑不均一勢必造成制備重復性和治療重復性差的問題，難以報批臨床。中國專利(公開號CN101361716A)中使用攪拌法制備的聚乳酸多孔微球粒徑和孔徑分布不均一，難以提高載藥率和準確調控藥物釋放及實驗批次間的重復性。

裝載藥物的可完全釋放也是限制載藥聚合物微球進入臨床應用的主要問題，疏水性的聚合物材料與所裝載的蛋白藥物之間易發生非特異性吸附，導致藥物的不完全釋放，造成藥物的浪費和生物利用度降低。中國專利(授權公告號CN100388970C)中使用的吸附藥物的微球材料是疏水性的聚乳酸(PLA)共聚物，這種疏水性材料在蛋白類藥物的后期釋放中，容易造成藥物的不完全釋放。而且膜材與蛋白之間的非特異性吸附作用易使蛋白發生聚集，降低藥物的活性。

針對不同的疾病，所需的釋藥速度不同，例如，用于治療抗癌的藥物需要及時的大量釋放，以達到有效的藥物濃度；而用于治療糖尿病的胰島素等藥物，需要緩慢釋放來保證穩定的藥物濃度，減少注射次數減輕病人的痛苦。因此，制備釋放速度可控的載藥微球十分必要。中國專利(公開號CN1939281A)中使用乙基纖維素為膜材制備粒徑可控的多孔微球，但沒有對微球的降解速度進行調控和研究，不利于藥物使用的普遍性。總的來說，在制備多孔載藥微球時，需要添加制孔劑，造成后期殘留測定困難，并且降低生物安全性；且現有的技術制備得到的微球粒徑和孔徑不均一，載藥率低，重復性差；釋放過程中蛋白藥物容易與微球骨架發生非特異性吸附，導致藥物不完全釋放并產生聚集體，從而產生免疫原性，導致失去活性；微球降解過程不可控，不利于擴展應用于多種疾病的治療。

本發明針對多孔微球粒徑和孔徑分布不均一，載藥率低、不能控制釋放和藥物活性低等問題，提出采用一種兩嵌段的兩親性聚合物為材料，制備多孔微球作為藥物載體解決上述難題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用于藥物載體的多孔微球。

本發明的再一目的在于提供一種用于藥物載體的多孔微球的制備方法。

本發明的還一目的在于提供一種用于藥物載體的多孔微球的藥物負載方法。

根據本發明的用于藥物載體的多孔微球，所述微球的制備方法包括以下步驟：

1)將可降解兩嵌段兩親性聚合物材料溶于有機溶劑中，形成油相O；

2)將油相O加入到含有穩定劑的水相中W，形成O/W的預乳；

3)將步驟2)所得的O/W預乳通過微孔膜，得到O/W乳液；

4)將步驟3)所得到的乳液中的有機溶劑去除、固化，再經離心洗滌和冷凍干燥，得到多孔載藥微球；

所述步驟1)中有機溶劑至少含有一種在水中溶解度低于2％的溶劑，所述有機溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷、二硫化碳和二甲苯中的一種或多種；