[發明專利]一種制備蘭索拉唑的方法

無效

• 申請號: 201110159695.4
• 申請日: 2011-06-15
• 公開（公告）號: CN102267979A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 莊衛東;黃安紅
• 申請（專利權）人: 揚州天和藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 揚州市錦江專利事務所 32106
• 代理人: 江平

技術領域

本發明涉及化學合成制備蘭索拉唑的方法。

背景技術

蘭索拉唑（英文名：Lansoprazole），化學名稱為：2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]-亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子量369.36。由日本武田公司研制開發成功，隨后在法國、日本、美國陸續上市，是做為繼奧美拉唑之后，第二個上市的質子泵抑制劑。

????蘭索拉唑一種新型的抑制胃酸分泌的藥物，它作用于胃壁細胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使其失活，抑制中樞神經及外周神經調節的胃酸分泌，臨床主要應用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、幽門螺桿菌感染及返流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治療，與上市多年的奧美拉唑相比，由于在吡啶環上引入了三氟乙氧基，使其具有了更好的療效，較少的副作用和更強的穩定性。

目前蘭索拉唑的合成方法大都存在收率低，雜質含量高的缺陷。

發明內容

本發明的目的在于提供一種低成本、高收率、低雜質含量的制備高純度的蘭索拉唑的方法。

本發明在催化劑的作用下，將2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑與氧化劑反應成生蘭索拉唑。

本發明以鉬酸銨為催化劑，以雙氧水為氧化劑，不僅降低成本，而且可以改善氧化條件，減少副產物的產生，效果明顯，產品純度可達99.60%以上，本發明方法操作簡單，污染小，成本低，適合于工業化生產。

本發明所述雙氧水的質量百分比濃度為5~50%。優選的所述雙氧水的質量百分比濃度為15%~20%。

本發明反應的溫度條件為15～60℃。優選反應的溫度條件為15～20℃。

將2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶解于溶劑后進行氧化反應，所述溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的至少任意一種。

投料時，相對于2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，催化劑為0.015~0.0005?當量。

投料時，相對于2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，氧化劑為1~10當量。優選氧化劑為4~6當量。

具體實施方式

實施例1：

將20g化合物2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑投入甲醇中至完全溶解，再加入0.3g鉬酸銨，再緩慢滴加48g?20%雙氧水，溫度控制在20℃，滴加結束后繼續攪拌4h，最后滴加亞硫酸鈉水溶液，滴完攪拌1h，蒸除甲醇，加水降溫至5℃以下結晶得蘭索拉唑粗品，粗品精制后得蘭索拉唑精制品16.09g，收率77%，純度為99.69%。

實施例2：

將20g式化合物2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑投入乙醇中至完全溶解，再加入0.3g鉬酸銨，再緩慢滴加56g?15%雙氧水，溫度控制在15℃，滴加結束后繼續攪拌4h，最后滴加亞硫酸鈉水溶液，滴完攪拌1h，蒸除乙醇，加水降溫至5℃以下結晶得蘭索拉唑粗品，粗品精制后得蘭索拉唑精制品14.4g，收率70%，純度為99.64%。

實施例3：

將15g式化合物2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑投入由甲醇、乙醇和異丙醇組成的混合溶劑中至完全溶解，再加入0.19g鉬酸銨，再緩慢滴加37.5g?18%雙氧水，溫度控制在20℃，滴加結束后繼續攪拌4h，最后滴加亞硫酸鈉水溶液，滴完攪拌1h，蒸除溶劑，加水降溫至5℃以下結晶得蘭索拉唑粗品，粗品精制后得蘭索拉唑精制品11.85g，收率75%，純度為99.71%。

實施例4

將18g式化合物2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑投入異丙醇中至完全溶解，再加入0.27g鉬酸銨，再緩慢滴加45g?18%雙氧水，溫度控制在20℃，滴加結束后繼續攪拌4h，最后滴加亞硫酸鈉水溶液，滴完攪拌1h，蒸除異丙醇，加水降溫至5℃以下結晶得蘭索拉唑粗品，粗品精制后得蘭索拉唑精制品14.13g，收率76%，純度為99.62%。