[發明專利]1,3-噁唑烷-2-酮類化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110159445.0
• 申請日: 2011-06-15
• 公開（公告）號: CN102267956A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 王思清;鄧勇;陳再新;張慧;桑志培;毛白楊;夏正軍;蔣龍;張明光;林送;王明林
• 申請（專利權）人: 亞邦醫藥股份有限公司;江蘇亞邦生緣藥業有限公司;常州亞邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬藥物化學領域，涉及1，3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)及其鹽，其制備方法和在制備噁唑烷酮類抗菌藥——利奈唑胺(Linezolid)消旋體及其光學異構體中的應用。?

式中：R表示H、羥基、鹵素、C₁～C₁₂烷基、C₁～C₁₂烷氧基、硝基、羧基；R可在苯環上任意可能位置；所述化合物為消旋體或光學異構體。?

背景技術

利奈唑胺(linezolid)，化學名為(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia?&?Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮類抗菌藥，2000年4月首次在美國上市，商品名Zyvox，臨床用于治療由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的肺炎和綜合性皮膚感染，以及由耐萬古霉素腸球菌(VREF)或耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)引起的菌血癥等。目前，已有文獻對利奈唑胺的合成方法進行了綜述【(1)陳煒，胡建良，張興賢.利奈唑胺合成路線圖解.中國醫藥工業雜志，2010，41(1)：62-63；(2)何飚，張樂.噁唑烷酮類抗菌藥物的合成[J].國外醫藥——抗生素分冊，2009，30(2)82-88】，其中較好的工藝有以下幾種：(1)(S)-環氧氯丙烷和苯甲醛在氨水中反應，生成的亞胺經鹽酸水解，得(2S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇，雙乙酰化反應后在無水叔丁醇鋰作用下與N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺縮合得利奈唑胺，總收率約50％，該法原料易得，操作步驟較少，但需使用價昂且極易吸潮的無水叔丁醇鋰【Perrault?WR，Pearlman?BA，Godrej?DB，et?al.The?sythesis?of?N-aryl-5(S)-aminomethyl-2-oxazolidinone?antibacterials?and?derivatives?in?one?step?from?aryl?carbamates.Org?Process?Res?Dev，2003，7(4)：533-546】；(2)(S)-丁酸縮水甘油酯和N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺在-78℃與正丁基鋰作用，得(S)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)-5-羥甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，經甲磺酰化和疊氮化反應后，再經還原及乙酰化得利奈唑胺【Brickner?SJ，Hutchinson?DK，Barbachyn?MR，et?al.Synthesis?and?antibacterial?activity?of?U-100592?and?U-100766，two?oxazolidinone?antibacterial?agents?for?the?potential?treatment?of?multidrug-resistant?gram-positive?bacterial?infections.J?Med?Chem，1996，39(3)：673-679】，該法步驟較多、反應條件苛刻，且需使用易爆的疊氮化鈉；(3)用3-氟-4-?嗎啉苯基異氰酸酯在溴化鋰和三正丁基氧膦作用下與(S)-丁酸縮水甘油酯縮合構建(S)-噁唑烷酮母核，經進一步轉化得利奈唑胺【黃強，李華，牛柏林等.(R)-N-(3-氟-4-嗎啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制備工藝：CN1772750】，該法步驟較多、原料價昂，總收率較低；(4)(3-氟-4-嗎啉基)溴苯與5-[(S)-(1-苯乙基)氨甲基]-(S)-1，3-噁唑烷-2-酮在碘化亞銅作用下經Ullmann偶聯、催化氫解和乙酰化得利奈唑胺【Ramallal?RM，Liz?R，Gotor?V.Regioselective?and?stereospecific?synthesis?of?enantiopure?1，3-oxazolidin-2-ones?by?intramolecular?ring?opening?of?2-(Boc-amino?methyl)aziridines.preparation?ofthe?antibiotic?linezolid.Org?Lett，2008，10(10)：1935-1938】，該法原料不易得、反應條件苛刻。?