[發明專利]1,3-噁唑烷-2-酮類化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110159445.0
• 申請日: 2011-06-15
• 公開（公告）號: CN102267956A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 王思清;鄧勇;陳再新;張慧;桑志培;毛白楊;夏正軍;蔣龍;張明光;林送;王明林
• 申請（專利權）人: 亞邦醫藥股份有限公司;江蘇亞邦生緣藥業有限公司;常州亞邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一類3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)及其鹽，其特征在于，它是具有化學結構通式(I)所示的化合物：

式中：R表示H、羥基、鹵素、C₁～C₁₂烷基、C₁～C₁₂烷氧基、硝基、羧基；R可在苯環上任意可能位置；所述化合物為消旋體或光學異構體。

2.如權利要求1所述的1，3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)及其鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

A)以α-苯乙胺類化合物(1)消旋體或光學活性體為起始原料，在無溶劑或有溶劑條件下，以及堿性條件下與環氧氯丙烷縮合，得1，3-雙-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇類化合物(2)的消旋體或光學活性體，

式中各取代基的定義與化學結構通式(I)相同；

B)由步驟A)得到的1，3-雙-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇類化合物(2)消旋體或光學活性體在合適溶劑中與酰化試劑進行環合反應，得相應1，3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)消旋體或光學活性體混合物；

C)由步驟B)得到的光學活性體(I)混合物，可經常規重結晶或柱層析可分離純化，得相應的光學活性1，3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)游離堿；

D)由步驟B)得到的光學活性體(I)混合物，也可先與合適的酸成鹽后，再經常規重結晶分離純化，得相應光學活性1，3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)的鹽；

E)由步驟B)或步驟C)得到的1，3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)游離堿可按照常規方法與合適的酸成鹽，得1，3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)的鹽；

F)由步驟C)、D)、或E)所得的光學活性1，3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)游離堿或其鹽，或者是步驟D)中經重結晶分離出其中一個異構體后的母液，在堿性條件下水解，得(R，R)或(S，S)構型的1，3-雙-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇類化合物(2)；再按照上述步驟即可將1，3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)中“1，3-噁唑烷-2-酮”母核5位手性碳原子的構型反轉。

3.如權利要求2所述的1，3-噁唑烷-2-酮類化合物(I)及其鹽的制備方法，其特征在于，

所述步驟A)中：縮合反應溶劑為：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸與C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、鄰二氯苯、苯、甲苯、或乙腈；縮合反應所用堿為：堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、哌啶、四氫吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯、或上述各種堿的組合；環氧氯丙烷為消旋體或光學活性體；環氧氯丙烷：α-苯乙胺類化合物(1)：堿的摩爾投料比為1.0∶1.5～5.0∶0.5～3.0；縮合反應溫度為50℃～200℃；縮合反應時間為1～48小時；

所述步驟B)中：酰化環合試劑為：碳酰二咪唑、光氣、氯甲酸三氯甲酯、雙(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸C_1-8脂肪醇酯類化合物、碳酸的C_1-8脂肪醇酯類化合物、或二琥珀酰亞胺碳酸酯(DSC)；酰化反應所用溶劑為：C_1-8脂肪醇、C_3-8脂肪酮、C_5-10脂肪烷烴或環烷烴、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、C_1-6脂肪酸與C_1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、鄰二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反應可在單一溶劑中進行，也可在混合溶劑中進行，混合溶劑體積比為1∶0.1～10；環合試劑與1，3-雙-[(1-苯乙基)氨基]-2-丙醇類化合物(2)的摩爾投料比為0.3～5.0∶1.0；反應溫度為-78℃～150℃；反應時間為5分鐘～48小時；

所述步驟C)中：重結晶溶劑可用C₁～C₆脂肪醇、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、石油醚、C_3-8脂肪酮、C_5-10脂肪烷烴或環烷烴、C_1-6脂肪酸與C_1-6脂肪醇所形成酯、重結晶可在單一溶劑中進行，也可在混合溶劑中進行，混合溶劑體積比為1∶0.1～10；柱層析分離的洗脫液為乙酸乙酯/氯仿、或乙酸乙酯/石油醚混合液，其配比為1～99∶99～1(v/v)。