[發明專利]新型血管腸肽類似物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110159108.1
• 申請日: 2011-06-13
• 公開（公告）號: CN102827268A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 李湘;徐琪
• 申請（專利權）人: 杭州中肽生化有限公司
• 主分類號: C07K14/575
• 分類號: C07K14/575;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及血管腸肽類似物及其制備方法。

背景技術

血管活性腸肽(VIP)是具有28個氨基酸的肽，由以下氨基酸序列組成：

His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn。在70年代中期首次純化。

VIP是一種分布廣泛的肽激素，主要分布在內分泌和外分泌系統、腸和平滑肌的細胞內。VIP是一種神經效應子，其引起若干激素包括催乳素、甲狀腺素和胰高血糖素的釋放。VIP是一種強效的血管擴張劑和平滑肌遲緩劑，作用于外周、肺部和冠狀血管，對腦血管也有一定的舒張作用。

VIP能夠調節淋巴細胞的增殖轉移，抑制人單核細胞中IL-8的合成，對免疫系統有一定調節作用。

在胃腸道，VIP主要以神經遞質的方式發揮局部作用，具有使平滑肌松弛和舒張血管的作用，以及促進分泌和吸收的功能，可以促進腸道水合電解質的分泌。與胰泌素-胰高血糖素族相似，VIP能刺激胰島素釋放，抑制胃酸分泌，釋放肝糖，致血漿葡萄糖暫時升高。

VIP對支氣管平滑肌具有顯著的松弛作用，研究表明，VIP可以用于哮喘等疾病的治療。

隨著對VIP的廣泛研究，其臨床應用前景越來越得到人們的關注，然而，天然VIP在體內的半衰期僅有2min，容易被彈性蛋白酶降解，極大程度的限制了其臨床應用的前景。

WO2006042153公開了C端加入聚乙二醇的VIP衍生物，用于代謝系統疾病，例如糖尿病的治療。

CN101484468公開了一種環狀VIP多肽類似物，具有增加多肽穩定性的效果。

US6239107公開了截短的VIP片段用親脂基團修飾的VIP類似物，由于分子量的降低，類似物的穩定性得到提升。

發明內容

本發明的目的是提供一種血管活性腸肽的類似物，其化學結構式如下：

其中每個R₁、R₂、R₃、R₄獨立的選自H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基；R₁、R₂、R₃、R₄優選烷基，更優選C₁-C₄的烷基，最優選甲基；

R₅和R₆獨立的選自烷基、烯基、炔基、[R₁′-K-R₁′]_n；

所述的R₁′選自烷基、炔基(烯基)或炔基；

所述的K是O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR₂′、或

所述的R₂′是H或烷基；

n是2-7的整數。

R₅和R₆優選烯基。

本發明血管活性腸肽的類似物優選具有下列結構的化合物：

其中每個R₁、R₂、R₃、R₄獨立的選自H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基；優選烷基，更優選C₁-C₄的烷基，最優選甲基；

n和m分別選自2-7的整數，優選當n是3時，m是6。

本發明血管活性腸肽的類似物更優選具有下列結構的化合物：

本發明的血管活性腸肽類似物具有天然的多肽二級結構，α螺旋程度增加，使其更接近于血管活性腸肽的四級結構特點，更容易與靶位相結合，降低了在體內被降解的可能。與天然血管活性腸肽序列相比，本發明的多肽化合物的化學穩定性得以提高。而且本發明的多肽化合物保留了天然血管活性腸肽的藥理活性。

本發明血管活性腸肽類似物尤其優選分別以具有光學活性的(R)-2-氨基-2-甲基-6-癸烯酸(即圖1中的R₈)和(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸(即圖1中的S₅)取代序列中的天然氨基酸，所述的取代基通過化學催化的方式彼此環合后獲得的多肽化合物。