[發明專利]阿齊沙坦的晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201110158635.0
• 申請日: 2011-06-14
• 公開（公告）號: CN102827153A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 潘必高;楊寶海;黃龍彬;呂愛鋒
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業股份有限公司;江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10;A61K31/4245;A61P9/12
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及阿齊沙坦的晶型及其制備方法，包含該晶型的藥物組合物，以及該晶型或其藥物組合物在制備抗高血壓藥物中的用途。

背景技術

阿齊沙坦(英文名稱Azilsartan)是一種正處于研發中的治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體的結合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。

在專利CN1040755C說明書第60頁公開了一種阿齊沙坦的制備方法，其中涉及其晶型的析出方法，即將產物在水和氯仿中分配之后，用水洗有機層，蒸干溶劑后再用乙酸乙酯重結晶。但是，阿齊沙坦在乙酸乙酯中溶解性差，利用該方法獲得的晶型產量低，純度差，穩定性不佳，不適用于工業生產及藥品制劑的需求。

發明內容

本發明的目的在于提供一種更適合于藥品生產要求的新晶型，并提供一種產率和純度更高的晶型制備方法。

本發明的目的在于提供式(Ⅰ)所示阿齊沙坦的晶型結構，所述的晶型X射線粉末衍射圖的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于9.01°、12.60°、18.21°；優選地，特征峰位于9.01°、12.60°、18.21°、19.21°、21.37°、23.42°、25.25°、26.58°；更優選地，所述阿齊沙坦的晶型X射線粉末衍射圖的特征峰如圖1所示，

本發明的又一目的在于，提供一種制備上述的晶型的方法，包括將阿齊沙坦溶解，然后將反應液加熱回流，在室溫條件下析晶。

優選地，阿齊沙坦溶解在有機溶劑中，更優選的是，所述有機溶劑是乙醇。

本發明的另一目的還在于，提供一種含有治療有效量的所述阿齊沙坦晶型作為有效成分以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。

本發明的另一目的還在于，提供所述阿齊沙坦晶型或所述藥物組合物在制備抗高血壓藥物中的用途。

本發明所提供的晶型結構穩定性更好，其物化性質更適于藥品制劑的需求，且本發明晶型的制備方法所獲得產物的產率及純度更高，適于工業化生產。

附圖說明

圖1是阿齊沙坦晶型的X射線衍射圖。

圖2是阿齊沙坦25℃，400MHz的¹HNMR圖譜。

圖3是阿齊沙坦25℃，400MHz的¹³CNMR圖譜。

具體實施方式

將2-乙氧基-1-([2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基)-苯駢咪唑-7-羧酸甲酯(10g)溶于甲醇(727.3ml)，再加2N的LiOH水溶液62ml，然后加熱回流3小時，用2N的鹽酸將溶液PH值調至3，蒸干溶劑。所得殘余物在水(1.2L)和氯仿(3L)中進行分配，然后水洗有機層并干燥，蒸干溶劑，將所得產物加入到220ml乙醇中，攪拌狀態下將反應液加熱至回流，待固體完全溶解后，冷卻至室溫攪拌析晶，得類白色固體8g。

結合圖2、圖3可以確定該白色固體為阿齊沙坦。

結合圖1的晶型X射線衍射圖，與現有技術的晶型圖譜對比，可以發現本發明的晶型是一種新的晶型。