[發明專利]替米沙坦制備新工藝

無效

• 申請號: 201110158384.6
• 申請日: 2011-06-14
• 公開（公告）號: CN102267949A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 張長利;焦佩玉
• 申請（專利權）人: 張長利
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬有機化學領域，具體是一種經一步反應完成縮合、水解二步合成高純度替米沙坦的制備新工藝。

背景技術

替米沙坦是一種血管緊張素II受體拮抗劑。替米沙坦學名為4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯苯]-2-羧酸，結構式為：

該藥為德國Boehringer?Ingelheim公司研制開發，于1998年首先在美國上市，隨后在世界其它國家獲準上市，商品名：Micardis。

替米沙坦通常以游離酸或鈉鹽的形式制備及出售。如WO2004087676A所示，結晶型替米沙坦以兩種具不同熔點的多態形式(Polymorphic?forms)存在。受到熱及水份的影響，較低熔點的多態形式B會不可逆地改變成較高熔點多態形式A。

國外替米沙坦合成法采用2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑(I)與4′-溴甲基-聯苯-2-羧酸叔丁酯(II)縮合反應，實驗室使用三氟乙酸進行水解反應，工業生產使用濃縮的水性氫溴酸進行水解反應，但后處理存在許多問題，如結晶很難過濾、洗滌并分離，干燥時會形成很硬的大塊狀物，粉碎困難，因此很難得到高純度產物。

對于替米沙坦的合成以及精制，國內外已有很多專利及文獻報道(例如US5591762、WO2006044754、WO200510837、J.Med.chem.1993，36(25)4040-4051、CN1344712A、CN1412183A、CN101743228A、CN101024631A、CN101550107A、CN101921235A、CN1768044A、CN101838243A)反應都是二步合成法以上，而且僅局限于實驗室規模，未見工業化生產報道。

因此，本發明的目的為提供一種替米沙坦制備新工藝，采用化合物I與化合物II經一步反應完成縮合、水解二步合成直接得到替米沙坦，順利地克服了上述缺點，現已成功應用于工業化生產。

發明內容

本發明需要解決的技術問題是克服現有技術不能用于工業化生產的技術難點，提供一種替米沙坦制備新工藝，該工藝操作簡單，綠色合成，替米沙坦純度高，收率高，成本低廉，適合用于工業化生產。

本發明通過如下反應實施。

本發明采用化合物I與化合物II進行縮合(親核取代)和水解(皂化)在一個反應釜內相繼反應生成目的物III(替米沙坦)。

合成路線如下所示：

本發明包括下列步驟：

1)化合物I(2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′基)苯并咪唑，稱為雙咪唑)與化合物II(4′-溴甲基聯苯-2-羧酸烷基酯(R′＝CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉)或4′-溴甲基聯苯-2-腈)經縮合(親核取代)和水解(皂化)反應生成4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-聯苯]-2-羧酸(化合物III)，即替米沙坦。更具體地說，是在有機溶劑體系(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基甲酮、二甲基亞砜、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇溶劑)中，采用有機堿(例如：醇鈉、三乙胺、吡啶)或無機堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水)存在下，在10～180℃的溫度范圍內反應3～12小時，反應完畢，加有機酸(例如冰乙酸、甲酸、對甲苯磺酸)或無機酸(例如鹽酸、硫酸)析晶、過濾，得到化合物III粗品，即替米沙坦粗品。