[發明專利]一種利用有機硅保護劑進行制備普拉格雷的新方法

無效

• 申請號: 201110157740.2
• 申請日: 2011-06-13
• 公開（公告）號: CN102276623A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 沈仕;群黃華;沈凡;段偉
• 申請（專利權）人: 安徽省虹升生物科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及普拉格雷的化學合成，具體是一種利用有機硅保護劑進行制備普拉格雷的新方法。

背景技術

普拉格雷是噻氯吡啶、氯吡雷格類似物，英文名為Prasugrel，簡稱PRA，化學名：2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，由日本三共、Ube?Industries、美國禮來共同開發的具有口服性的P2Y12嘌呤受體拮抗劑，是一系列四氫噻吩并吡啶類衍生物中的先導化合物，結構式為用作血小板凝聚抑制劑，以預防和治療血栓形成。

該藥物原始化合物專利為日本三共株式會社的“含氫化吡啶衍生物作為其活性成分的藥用組合物的制備方法”(按藥物制備方法專利撰寫，申請號98109220.9，2012.9.8到期)，該專利保護了普拉格雷游離堿。同時該公司申請的普拉格雷可藥用鹽的已授權物質專利“氫化吡啶衍生物酸加成鹽”(01815108.6，2021.7.2到期)對普拉格雷鹽酸鹽和馬來酸鹽，以及含有它們的常規制劑進行了保護。

山東大學申請了該藥物除鹽酸鹽和馬來酸鹽外其它常用可藥用鹽的專利“普拉格雷鹽及其制備方法”(200810014873.2，實審)，但因缺乏創造性授權前景不大。

制備方法方面的專利包括上海醫工院申請的“一種醫藥中間體及其制備方法”(200810034996.2，實審)，“制備普拉格雷的中間體及其制備方法”(200810034995.8，實審)，“5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法”(200810035041.9，實審)，山東魯南制藥申請的“氫化吡啶衍生物及其鹽的制備方法”(200710195018.1，視為撤回)。

制劑方面，除前述物質專利中保護了的常規制劑之外，美國禮來公司的專利“噻吩并吡啶血小板聚集抑制劑制劑”(200680020528.9，實審)保護了一種固體制劑的包裝及劑量。另外禮來公司還申請了普拉格雷給藥方案專利(200680021794.3，實審)。

近年來，隨著我國人口的日漸老齡化，血管血栓塞患病率逐年攀升，市場上對預防和治療血栓性疾病藥物的需求量呈現出逐年增長之勢。

而抗血小板藥物主要是水楊酸類、噻吩吡啶類(噻氯匹啶、氯吡格雷)和糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。我國臨床應用的抗血小板聚集類藥物包括氯吡格雷、奧扎格雷、西洛他唑、阿司匹林、噻氯匹啶和雙嘧達莫，市場呈現高度集中的特征。阿司匹林與一種噻吩吡啶藥物聯用是目前急性動脈綜合征的標準抗血小板治療方案。不足之處在于約20％的患者對氯吡格雷具有非應答性，聯合用藥不能降低此類患者缺血性病癥，同時個體差異大、起效慢、不良反應與阿司匹林接近。

同時，本發明人在眾多文獻中進行了解，普拉格雷合成路線都涉及了2個重要中間體，2-氟-α-環丙酰溴芐以及2-羰基-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽，其常用反應規程歸納如下：

第一個中間體

第二個中間體

路線分析：反應類型為常規反應，無明顯苛刻條件限制，收率一般。難點在于獲得1、3起始原料，也可合成起始原料，根據目前國內合成結果來看，本品的合成難度不會成為開發的瓶頸。

綜上所述，該藥物原始物質專利快到期，但其鹽酸鹽和馬來酸鹽的專利還有很長時間的專利保護期，若開發該藥物，需避開其鹽酸鹽和馬來酸鹽，以及避開其它制備方法和制劑方面的專利。

發明內容

本發明所解決的技術問題在于提供一種避開NaH、甲苯、甲醇等毒性強、腐蝕性強、安全性差的粗暴性原輔料制備普拉格雷的方法，采用溫和性原輔料，且反應步驟減少、過程縮短、操作便利的利用有機硅保護劑進行制備普拉格雷的新方法。

本發明所解決的技術問題采用以下技術方案來實現：

一種利用有機硅保護劑進行制備普拉格雷的新方法，其特征在于包括以下步驟：

a、首先由PRA-3(5，6，7，7A-四氫-5-(三苯甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶酮)在四氫呋喃作溶劑，45℃～75℃的條件下與對甲苯磺酸進行磺化反應生成相應酮的磺酸鹽PRA-4B；