[發明專利]α-酮纈氨酸鈣制備方法

有效

• 申請號: 201110156569.3
• 申請日: 2011-06-13
• 公開（公告）號: CN102701954A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 甘勇;錢勝;王明光;陳漢剛;徐成苗;方南平
• 申請（專利權）人: 浙江昂利康制藥有限公司
• 主分類號: C07C59/185
• 分類號: C07C59/185;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及原料藥及中間體合成的技術領域，具體涉及α-酮纈氨酸鈣的制備方法。?

技術背景

酮酸是一類在生物體內擁有重要作用的有機酸，在氨基酸新陳代謝和維持氧化還原狀態的過程中它起一個中心作用。α-酮纈氨酸是人體必需氨基酸之一纈氨酸的原料，在體內可以通過酶的轉氨基作用合成纈氨酸。?

α-酮纈氨酸鈣是復方α-酮酸片制劑的主要原料之一。復方α-酮酸片是德國費森尤斯卡比公司開發上市的制劑產品，能夠減緩慢性腎功能衰竭惡化改善尿毒癥癥狀，能夠預防和治療慢性腎功能衰竭的蛋白代謝失調，延緩慢性腎衰的進程，配合低蛋白飲食能糾正氨基酸代謝紊亂并營養狀況。。?

依據現有文獻，酮纈氨酸鈣主要有以下三條合成路線：?

路線一：以丙酮為原料，經氧化和成鹽反應生成酮纈氨酸鈣。反應過程中用到氧化劑二氧化硒，其價格昂貴、劇毒，使得生產成本相對較高，環境污染嚴重，不適合規模化生產。?

路線二：以2-甲基丙酸為原料，與氰代磷酸二乙酯反應，再經水解、氧化和成鹽反應得到酮纈氨酸鈣。該方法存在起始原料不易獲得，價格較高；反應步驟多、收率低，成本高，不適合規模化生產。?

路線三：以丙酮和海因(乙內酰脲)為原料，在有機堿作用下，反應生成5-亞異丙基海因。分離得到5-亞異丙基海因在堿性條件下水解、酸化生成酮纈氨酸，再與氫氧化鈣生成鈣鹽，得到酮纈氨酸鈣。該方法步驟相對較多，收率偏低。?

發明內容

本發明為一種α-酮纈氨酸鈣的制備方法，步驟短，節省設備和工時，減少溶劑的使用，提高收率。環境友好，成本低，適宜規模化生產。?

本發明的α-酮纈氨酸鈣的制備方法，以丙酮和海因為原料，其特征在于包括以下步驟：?

a.在無機堿性條件下，海因與丙酮加熱至回流反應，減壓蒸餾后降溫，得5-亞異丙基海因懸濁液；?

b.上述反應液中加入適量堿的水溶液，加熱回流反應，用稀酸將溶液pH值調至酸性后用有機溶劑萃取，減壓蒸餾有機相，得到油狀的α-酮纈氨酸。?

c.用氫氧化鈉水溶液調節α-酮纈氨酸水溶液pH6-7，活性炭脫色后與鈣鹽溶液反應得α-酮纈氨酸鈣。?

優選的物料配比和反應條件如下：?

a.在pH9-11的緩沖溶液提供堿性的條件下，80-120份重量的水、15-20份重量的海因與15-20份重量的丙酮加熱至回流反應4-8小時后，減壓蒸餾30-60分鐘，再降溫至30℃以下得到5-亞異丙基海因懸濁液；?

b.不分離5-亞異丙基海因固體，直接將120-200份重量的堿的水溶液加入上述反應液中，攪拌加熱至回流反應3-5小時，降溫至30℃以下，用稀酸調節溶液至酸性后用溶劑萃取，保留溶劑相減壓蒸餾至無餾分，得到油狀液體為α-酮纈氨酸。?

c.將α-酮纈氨酸加入20-40份重量的水，充分攪拌，再用氫氧化鈉水溶液調節溶液pH6-7，加0.5-1.5份重量的活性炭脫色30-60分鐘，過濾后濾液在30-50℃然后流加30-90份重量的鈣鹽溶液，反應1-2小時，再降至30℃以下過濾洗滌得α-酮纈氨酸鈣。?

步驟a中的無機堿性條件優選為硼砂-氫氧化鈉緩沖液或碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖溶液緩沖體系，pH9-11。?

步驟b中堿的水溶液優選為氫氧化鈉、醋酸鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉的水溶液。?

步驟b中的稀酸優選為硫酸、鹽酸或者醋酸稀釋后的溶液。?

步驟b中的有機溶劑優選為甲基叔丁基醚、乙醚或乙酸乙酯。?

步驟步驟c中鈣鹽溶液為氯化鈣、醋酸鈣或氫氧化鈣的水溶液。?

本發明的化學反應方程式為：?

本發明的有益效果在于：與路線一和路線二比較，不使用有毒或價格高昂不易獲取的原料或試劑；路線三相關文獻(α-酮纈氨酸鈣的合成，陸曉等，藥學進展，2007年，第31卷，第1期，37-39)報道，縮合反應生成的5-亞異丙基海因要單獨分離干燥再進行水解，最終酮纈氨酸鈣成品收率56.3％(粗品收率71.1％，重結晶收率79.3％)。本發明在無機堿條件下進行縮合反應合成5-亞異丙基海因，與水解條件兼容性好，不用分離5-亞異丙基海因直接進入水解步驟，酮纈氨酸鈣的收率達到60％以上。?

簡而言之，本發明的方法，反應條件溫和，原料來源容易，溶劑用量小，排污減少，工藝收率高，生產成本較低，對環境友好，是適合規模化生產的工藝路線。?

下面結合具體實例對本發明做進一步闡述。?

具體實施方式

實施例1?