[發明專利]丙泊酚衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110154822.1
• 申請日: 2011-06-09
• 公開（公告）號: CN102260184A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 張金濤;李宏;于自勛;岳昌林;潘自國;鄭方軍;麻軍法
• 申請（專利權）人: 浙江九旭藥業有限公司
• 主分類號: C07C229/60
• 分類號: C07C229/60;C07C227/04;C07C309/46;C07C303/32;C07C69/80;C07C67/313;A61K31/245;A61K31/235;A61P23/00
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 郭紅麗

技術領域

本發明涉及丙泊酚衍生物及其制備方法和應用，特別涉及水溶性苯甲酸(2，6-二異丙基)苯酚酯衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

丙泊酚(propofol，2，6-二異丙基苯酚)是一種新型靜脈麻醉藥物。1974年世界上首次合成成功，1980年James等人在動物實驗中發現其具有麻醉效果，1981年阿斯利康制藥有限公司(意大利)用大豆油作為賦形劑，研制開發出了脂肪乳劑型丙泊酚注射劑，1989年通過美國FDA并推薦臨床使用。1993年12月經中國SFDA批準進入中國醫藥市場。丙泊酚注射劑用于全麻的誘導和維持。由于其藥代動力學特點，丙泊酚作用時間非常短，即使長時間使用后在器官中仍無蓄積。因此丙泊酚麻醉不僅容易控制，而且長時間手術后清醒仍比其他麻醉藥快。此外，丙泊酚還被批準作為加強監護病人的長期鎮靜藥。

丙泊酚屬于脂溶性化合物，水溶性差，需加入賦形劑方可應用于臨床。目前市售的丙泊酚注射劑是以由10％大豆油、1.2％卵磷酯和2.2％甘油作為賦形劑與注射用水形成的水包油型乳劑的形式應用于臨床。該乳劑在靜脈給藥時有可能導致患者高脂血癥，尤其是對于長期接受輸液的患者，患高脂血癥的概率增大。另外，該乳劑保存期較短，并且對細菌和真菌污染敏感。

中國專利申請CN1357000A公開了下式表示的水溶性丙泊酚前藥。

其中，Z⁺表示氫、堿金屬離子或胺。該水溶性丙泊酚前藥是以2，6-二異丙基苯酚為原料，與氯甲基甲硫醚進行甲基化反應，再經磺酰氯氯化后得到中間體O-(氯甲基)-2，6二異丙基苯酚。然后與二芐基磷酸酯銀鹽縮合，經加氫還原、脫保護以及中和等步驟得到丙泊酚磷酸酯鹽。反應中經歷二芐基磷酸酯銀鹽縮合及脫掉膦?；谋Ｗo基等步驟，所以成本增加，不適于工業化生產。

發明內容

鑒于現有技術中存在的上述問題，本發明的目的在于提供一種能夠降低臨床應用時的副作用，并且適于工業化生產的丙泊酚衍生物，本發明人經深入研究，提供下列通式(a)表示的丙泊酚衍生物：

其中，R為-NH₂R₁、-SO₃R₂或-COOR₂，優選R位于鄰位或對位，更優選位于對位。R₁表示藥用酸，例如為鹽酸或硫酸，R₂表示堿金屬離子，例如為鈉離子或鉀離子。

本發明的丙泊酚衍生物優選為4-氨基苯甲酸(2，6-二異丙基)苯酚酯鹽酸鹽、4-[(2，6-二異丙基)苯基-氧基甲酰基]苯磺酸鈉或4-[(2，6-二異丙基)苯基-氧基甲?；鵠苯甲酸鈉。

本發明的丙泊酚衍生物可以如下進行制備。

(1)R為-NH₂R₁時通式(a)表示的丙泊酚衍生物的制備方法

步驟1：使硝基苯甲酰氯與2，6-二異丙基苯酚在堿性條件下反應2～4小時得產物1。

所述堿性條件是指有縛酸劑存在的環境。所述縛酸劑是能夠吸收反應體系中生成的酸，并且不與原料發生反應的堿性物質，例如為碳酸氫鈉、碳酸鈉；三乙胺、三甲胺等叔胺。

步驟1中所用溶劑可以是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷等有機溶劑。反應溫度優選不超過50℃。

步驟2：還原上述產物1，生成氨基苯甲酸-(2，6-二異丙基)苯酚酯。

可以通過在醇類溶劑中利用鐵粉、鋅粉、鐳尼鎳、鈀炭等作為還原劑進行還原反應，優選使用鐵粉作為還原劑。反應溫度可以為35℃～65℃，優選為45℃～55℃，并優選反應0.5～1.5小時。

步驟3：將上述得到的氨基苯甲酸-(2，6-二異丙基)苯酚酯進一步與酸反應生成相應的銨鹽。所述酸為藥用酸，例如為鹽酸、硫酸等。

(2)R為-SO₃R₂時通式(a)表示的丙泊酚衍生物的制備方法

以上述步驟1中制備得到的產物1為原料，在乙醇、異丙醇等醇類溶劑中，與亞硫酸的一價堿金屬鹽水溶液回流反應4～6小時，制備得到R為-SO₃R₂時通式(a)表示的丙泊酚衍生物。所述亞硫酸的一價堿金屬鹽例如為亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀。

(3)R為-COOR₂時通式(a)表示的丙泊酚衍生物的制備方法

步驟1：使氰基苯甲酰氯與2，6-二異丙基苯酚在堿性條件下反應2～4小時，制備得到產物2。