[發(fā)明專利]硫代苯二氮卓類化合物及其作為藥物的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110150452.4
• 申請日: 2011-06-07
• 公開（公告）號: CN102321034A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設計）人: 張萬年;繆震元;莊春林;盛春泉;祝令建;張永強;姚建忠;郭子照
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學
• 主分類號: C07D243/14
• 分類號: C07D243/14;C07D409/12;C07D405/12;A61K31/5513;A61P35/00
• 代理公司: 上海德昭知識產(chǎn)權代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體的說，是硫代苯二氮卓類化合物及其作為藥物的用途。

背景技術

p53蛋白是一種抑癌蛋白，它的失活與50％～60％的癌癥發(fā)生密切相關。其原因可能是p53抑癌蛋白的轉(zhuǎn)錄激活結構域連接有細胞癌蛋白，如最早在小鼠細胞系的雙微染色體基因擴增中發(fā)現(xiàn)的一個基因(murine?double?minute2，MDM2)，在鼠和人(同源基因為HDM2)的多處組織都有表達。(Michael?SC，et?al.Regulation?of?p53?stability?and?activity?in?response?to?genotoxic?stress[J].Mvta?Res，2000，462：179-188.)

在正常細胞中，MDM2和野生型p53(wt-p53)有著精細的平衡，其相互調(diào)節(jié)形成負反饋回路：p53誘導MDM2的表達，MDM2與p53結合形成p53-MDM2復合物，使p53泛素化，被蛋白酶降解。p53在細胞內(nèi)低濃度又可減少MDM2基因轉(zhuǎn)錄，將p53-MDM2負反饋環(huán)路關閉，使p53回到維持正常功能狀態(tài)的水平。MDM2也對p53的轉(zhuǎn)錄活性有直接抑制作用，高表達的MDM2基因產(chǎn)物可使p53失活。近年來設計可阻斷p53-MDM2相互作用的化合物，激活p53抑癌活性是腫瘤治療的新策略之一。

2005年Grasberger等人基于此策略通過ThermoFluor法得到了一類高活性的苯二氮卓類p53-MDM2小分子抑制劑。(Grasberger，B.L.et?alDiscovery?and?cocrystal?structure?of?benzodiazepinedione?HDM2?antagoniststhat?activate?p53?in?cells.J.Med.Chem.2005，48，909-912.)其中，TDP222669的蛋白結合抑制活性達到80nM。

盡管合成得到的苯二氮卓類具有優(yōu)秀的p53-MDM2蛋白相互作用抑制活性，但是其這類化合物存在著共同的缺點：透膜能力差、快速清除、生物利用度低等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，提供一種硫代苯二氮卓類化合物，以克服現(xiàn)有技術所存在的上述缺點和不足。本發(fā)明為改善其缺點，結合苯二氮卓類化合物良好的蛋白結合抑制活性，根據(jù)生物電子等排的原理，引入硫原子，提供了一種透膜能力強、生物利用度高的一類全新結構的硫代苯二氮卓類小分子抑制劑。

本發(fā)明的另一目的提供一種硫代苯二氮卓類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

本發(fā)明所需要解決的技術問題，可以通過以下技術方案來實現(xiàn)：

作為本發(fā)明的第一方面，一種硫代苯二氮卓類化合物，包括光學異構體、外消旋體、順反異構體以及任意組合或其藥用鹽，結構如式(I)；

其中R₁是氫、羥基、氨基、任選取代的胺基、低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、氰基、低級氰基烷基、硝基、低級硝基烷基、酰胺基、低級酰胺基烷基、肼基、低級肼基烷基、疊氮基、低級疊氮基烷基、任選取代的三唑環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、羥基、羧基或烷氧基羰基、任選取代的羥基亞胺烷基；

優(yōu)選R₁是氫、羥基、氨基、任選取代的胺基、低級烷基、酰胺基、低級酰胺基烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、硝基、氰基；

R₂是氫、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、芳烷基或雜芳基烷基，所述每一基團是任選取代的；

優(yōu)選R₂是氫、任意取代的芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、芳烷基或雜芳基烷基；

R₃是-COOR_a、-COOM、-OH、-OR_a、-NHR_a、-NR_aR_a、-SOOR_a、-NHCONHR_a、-NHCONR_aR_a、-CH₂R_a，其中R_a是氫、低級烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的飽和或部分不飽和雜環(huán)，并且M是陽離子；