[發明專利]頭孢地嗪鈉組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110149456.0
• 申請日: 2011-06-03
• 公開（公告）號: CN102258521A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 趙新祥;郭冬梅;王玲;陳建明;陳晶
• 申請（專利權）人: 山東魯抗立科藥物化學有限公司;廣東邦民制藥廠有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K31/424;A61P31/04
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

技術領域

本發明涉及一種抗菌藥物及其制備方法，尤其涉及一種穩定的頭孢地嗪鈉組合物及其制備方法。

背景技術

頭孢地嗪鈉屬于第三代注射用頭孢菌素類抗生素，由德國赫斯特公司和日本大鵬公司開發，1990年5月以商品名“Neucef”在日本上市。1994年德國赫斯特-魯塞爾公司注射用頭孢地嗪鈉(莫敵)在我國獲得注冊。

頭孢地嗪為世界上第一個具有免疫增強功能的第三代頭孢菌素，具有廣泛的抗菌譜，臨床主要用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等，但頭孢地嗪對凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌有不同的敏感性，對假單胞菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、產單核細胞李司特氏菌、支原體及衣原體等不敏感。

目前市場上的頭孢地嗪鈉的制劑主要是注射用頭孢地嗪鈉無菌粉針，該制劑存在著穩定性差，對光和熱很不穩定，長時間放置有關物質增加，且溶解后出現渾濁現象，導致其在使用上遇到很多困難。

為解決其抗菌譜對凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌、假單胞菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、產單核細胞李司特氏菌、支原體及衣原體不敏感的不足之處，中國專利文件CN101810621.A將頭孢地嗪鈉與舒巴坦混合得到組合物，但該組合物只是簡單地將頭孢地嗪鈉與舒巴坦混合，很難得到含量均勻的組合物制劑。

為解決其穩定性問題，中國專利文件200910016147.9，公開了一種頭孢地嗪的脂質體凍干制劑及其制備方法，但其制備過程比較復雜，而且脂質體的制備收率很低，不適合于工業化生產。

目前市場上現有的注射用頭孢地嗪鈉主要是頭孢地嗪鈉溶析結晶無菌粉的粉針制劑，在制劑生產過程中同時存在難以分裝問題，此外目前的頭孢地嗪鈉制劑的穩定性較差，長期放置有關物質增加很多，不能滿足有效期時間內的質量要求。急需提供穩定性良好適于臨床使用的頭孢地嗪鈉藥物制劑。

發明內容

為了克服現有頭孢地嗪鈉存在的不足，解決現有技術制備注射用頭孢地嗪鈉抗菌譜不足，以及目前的注射用頭孢地嗪鈉制劑的穩定性較差，長期放置有關物質增加，導致不能滿足有效期時間內的質量要求等問題，本發明提供了一種穩定的頭孢地嗪鈉與克拉維酸鉀混合的組合物制劑及其制備方法，擴大了頭孢地嗪鈉的抗菌譜，提高了頭孢地嗪鈉的穩定性，為注射用頭孢地嗪鈉的使用提供了更加可靠的技術支持。

本發明主要有兩個目的，一是解決頭孢地嗪抗菌不足之處，一是解決制劑穩定性問題；采用與克拉維酸鉀組合解決抗菌不足；采用環糊精包合解決穩定性，綜合上述兩點要求，本發明所采用的技術方案如下：

該藥物組合物僅含有頭孢地嗪鈉、克拉維酸鉀和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)；所述的制劑為注射制劑，其中本發明中的注射制劑包括注射液或凍干粉針劑；不管采用何種劑型，本發明所述藥物組合物中有效組分的量均為下述范圍：

具體選用的組合物配比按重量份計為：

頭孢地嗪鈉????????????????????1～2

克拉維酸鉀????????????????????2～6

羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)????1～4

β-環糊精(β-CD)分子空穴的一端開口處有葡萄糖分子上C2、C3連接的羥基，另一端開口是C6連接的羥基，所以，筒狀結構的兩端是親水的，而其空穴有葡萄糖基氧橋和-CH-基團，故空穴內是疏水的。一些大小合適的藥物分子常借助范德華力，將其包結在疏水區內形成包結物。羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)是β-環糊精(β-CD)在堿性水溶液中與2-氯乙醇縮合而得多種類型的CD。羥丙基-β-環糊精具安全劑量大、與血液相溶性好、不改變藥效、增加藥物的水溶性、穩定性等特點，被認為是比較有前途的藥物載體材料。本發明的藥物組合物中采用羥丙基-β-環糊精包覆活性成分頭孢地嗪鈉組合物，使得頭孢地嗪鈉組合物可以被其疏水區所包裹，最終制備得到處方工藝簡化的穩定的頭孢地嗪鈉藥物制劑。