[發明專利]一種長春氟寧脂質體制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201110149433.X
• 申請日: 2011-06-03
• 公開（公告）號: CN102805729A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 王晶翼;楊清敏;王棟海;鄒偉偉;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/475;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 苗奎

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種抗腫瘤藥物長春氟寧的脂質體制劑及其制備方法。

背景技術

重酒石酸長春氟寧(vinflunine?ditartrate)是由法國Pierre?Fabre公司開發的一種新型的半合成長春花堿，通過抑制微管蛋白的細胞增殖發揮其抗腫瘤作用。用于治療膀胱癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌等。它與重酒石酸長春瑞濱的區別在于在C-20’位上由兩個氟原子取代兩個氫原子(Crit?Rev?Oncol?Hematol.2001，40：159-173)，重酒石酸長春氟寧結構式如下式I所示。在人和鼠類13種腫瘤模型的體外抗癌試驗中發現，長春氟寧比長春瑞濱具有更好的抗癌活性和較小的神經毒性的特點，參見Eur?J?Cancer，1999，35：512-520。然而該藥仍存在一定的劑量限制性毒性反應，主要包括黏膜炎、便秘、中性粒細胞減少癥，參見Br?J?Cancer，2006，95：1161-1166。

CN101695474A(申請號200910169123.7，申請日2004.12.17)公開了一種用于非經腸胃給藥的長春氟寧醫藥組合物及其制備方法和用途，根據該發明，長春氟寧醫藥組合物，其在pH3到4之間采用穩定的水溶性長春氟寧鹽的滅菌水溶液形式，或者視需要添加緩沖液。所述非經腸胃給藥特別是靜脈注射給藥，用于治療癌癥。

脂質體是靶向給藥系統的一種新劑型，一直是藥劑學研究的熱點之一，它可以將藥物選擇性地輸送到腫瘤部位，發揮治療作用，同時又不影響正常細胞、組織或器官的功能，從而達到提高療效、減少毒副作用的目的。脂質體具有類似于細胞膜的結構，構成雙分子層的類脂親水性的頭部形成膜的內表面，而親脂性的尾部則處于膜的中間。正由于脂質體的這種類膜結構使其能夠攜帶各種親水的、疏水的和兩親的物質，它們被包入脂質體內部水相、插入類脂雙分子層或吸附連接在脂質體的表面。

脂質體作為藥物載體，既起到了對藥物的保護作用，又提高了藥物對機體特定部位的靶向性，因此在提高藥效方面具有很多優越的特性。主要表現在以下幾個方面：①脂質體對機體無毒或毒副作用小，其脂質體雙分子層與生物膜有較大的相似性以及組織相溶性，從而易于被組織吸收，提高了藥物的吸收利用率；②脂質體包裹藥物為物理過程，不改變藥物分子結構，不會破壞藥物成分，而包裹的藥物則可以避免被體內水解酶所破壞；③包裹后的藥物可以降低其對機體特定部位的毒性，減小藥物使用量，使藥物具有緩釋和控釋作用；④與病毒載體不同，脂質體在宿主體內可以生物降解，無免疫原性；⑤在基因治療上易于與基因復合，有較高的靶向性，可實現特定細胞的治療；⑥材料廉價，便于大量制備。

普通脂質體進入體內后很快被網狀內皮系統吞噬，而主要靶向在肝、脾、骨髓等網狀內皮系統較為豐富的器官中，對其他部位的靶向性較差。而且其在體內易受蛋白、酶等的作用而發生滲漏，影響療效并使毒性增大。上世紀80年代，加拿大科學家Allen等發現，與單唾液酸神經節苷脂類似，在脂質體中加入的聚乙二醇化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)能延長脂質體在血液中的存留時間，于是將這種脂質體稱為隱形脂質體。Klibanov等研制的表面含有棕櫚酰葡萄糖苷酸或PEG類脂衍生物的脂質體能在血循環中存在更長時間，并增加靶部位的吸收，故稱其為空間穩定脂質體或長循環脂質體(LCL)。因此，LCL是在脂質體的組成成分中加入一定比例的糖脂或在其磷酸分子上連接保護性聚合物，如兩親性的PEG的二硬脂酸磷脂酰胺的衍生物-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PEG-DSPE)、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，使一些親水性的多糖或多羥基基團暴露于脂質體表面，從而減少脂質體與血漿中調理素的結合，增加其血液穩定性，延長半衰期和藥物在血液中的時間。常用的脂質體制備方法有薄膜分散法、注入法、跨膜梯度主動載藥法、超聲波分散法、冷凍干燥法、逆向蒸發法等。

發明內容

本發明的主要目的是提供一種包封率高、穩定性好的長春氟寧脂質體制劑，該制劑在體內能夠逃避網狀內皮系統(RES)吞噬作用，并且能夠明顯降低普通長春氟寧注射液毒副作用，是一種可注射制劑，此制劑具有腫瘤被動靶向作用，與普通注射液相比能夠提高腫瘤治療效果。

本發明還提供長春氟寧脂質體制劑的制備方法。與現有的制備方法相比，本發明所提供的制備方法具有藥物包封率高、脂質體穩定性好及工藝簡便等優點，更有利于實現工業化生產。

術語說明：