[發明專利]一種蟾皮提取物干粉吸入劑及其制備方法、應用

有效

• 申請號: 201110147809.3
• 申請日: 2011-06-02
• 公開（公告）號: CN102210712A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: 陳彥;張振海;賈曉斌;王晉艷;賀俊杰
• 申請（專利權）人: 陳彥
• 主分類號: A61K35/56
• 分類號: A61K35/56;A61K9/14;A61K9/16;A61P35/00
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技術領域：

本發明涉及干粉吸入劑，具體的說是蟾皮提取物制成的干粉吸入劑、所述干粉吸入劑的制備方法和在制備治療肺部腫瘤藥物中的應用。

背景技術：

華蟾素為蟾蜍科(Bufonidae)動物中華大蟾蜍Bufobufo?gargarizans?Cantor的干燥皮經提取純化制得的提取物，具有解毒、消腫、止痛之功效，用于治療中、晚期腫瘤、慢性乙型肝炎等癥，其生理活性物質主要是蟾蜍毒素類(bufotoxins)及其水解產物蟾毒配基類(bufageins)、蟾毒色胺類(bufoteinines)等。目前華蟾素注射劑、口服液、片劑已應用于臨床，對肝癌、肺癌、胃癌等具有較好的療效。尤其華蟾素注射液，是從中華大蟾蜍皮經加工制成的水溶性制劑，治療原發性肝癌和中晚期肺癌分別獲得44％和56％的綜合有效率，瘤體縮小率分別為10％和16％，且對化療和放療具有協同作用。華蟾素注射液臨床雖然不良反應較少，但仍存在靜脈滴注會出現局部靜脈反應，引起滴注靜脈收縮痙攣而致疼痛，長期刺激致靜脈非特異性炎癥；皮膚反應，主要表現為蕁麻疹和皮膚水皰樣損害；其次，少部分患者出現早搏、竇性心動過緩、竇性心動過速、房室傳導阻滯等心血管系統反應，產生的可能原因是華蟾素中少量的蟾毒配基所產生的心臟毒性反應。此外，針劑需要在醫院內使用，病人順應性差。而華蟾素口服制劑需經過肝臟的首過效應，起效慢，制劑生物利用度較低。

肺具有極大的表面積，肺泡壁是由單層細胞組成，使得藥物分子極易進入血液，因此肺吸入給藥具有起效快、不良反應小等諸多優點。肺吸入給藥中干粉吸入劑(drypowder?inhalers，DPIs)不使用拋射劑和溶劑，靠患者自主呼吸產生的氣流使藥物粉末霧化，進而使藥物粉末傳遞到肺部，具有應用方便、吸收迅速、無肝臟首過、速釋和靶向定位的特點，是一種新型的給藥系統。

肺癌的發病率在全世界范圍內正在迅速上升，已經成為癌癥死因的第一位。當前的抗腫瘤藥物大多數都是注射給藥，這種全身給藥方式不利于藥物蓄積于腫瘤部位，導致藥物的療效降低，不良反應增多。

采用定位給藥將抗腫瘤藥物運送到人體的腫瘤病患部位，使藥物在病患部位的濃度提高，對降低藥物的毒副作用、提高藥物的治療效果具有重大的臨床應用價值。采用經肺給藥方式的吸入劑可將蟾皮提取物直接傳遞肺癌的病灶，有利于提高蟾皮提取物對肺癌的療效并降低其對正常組織的毒副作用。目前具有抗肺部腫瘤作用的蟾皮提取物干粉吸入劑的研究未見報道。

發明內容：

發明目的：本發明的一個目的是提供蟾皮提取物的肺部干粉吸入制劑及其制備方法。本發明的另一個目的是提供本發明所述干粉吸入劑在制備治療肺部腫瘤藥物中的應用。

針對上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

一種蟾皮提取物干粉吸入劑，其特征在于它是由蟾皮提取物與醫學上可接受的輔料組成，蟾皮提取物(按照干燥后所得固體物質量)與所述的輔料的質量比為1∶0-1∶110。

所述的一種蟾皮提取物干粉吸入劑，是由蟾皮提取物加入輔料制成的粉末，粉末團聚形成可再分散顆粒；或者是蟾皮提取物負載在輔料顆粒表面形成顆粒；上述兩種顆粒的粒徑以D₅₀計在0.5-1000微米之間。

所述的蟾皮提取物，為蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的皮經提取純化制得的提取物。蟾皮提取物的制備方法為：

取蟾皮1份，加2-100倍量水，回流或者煎煮或者超聲或者微波或者浸提或者滲漉提取1-10次，每次0.1-48小時，合并水提液，濃縮至相對密度為1.01-1.50(60-100℃)，加乙醇(65％-100％，W/W)沉淀，使乙醇含量達到50％(W/W)以上，靜置或離心或過濾處理，取上清液回收乙醇，得到蟾皮提取物或者濃縮、干燥后得到蟾皮提取物。

或者，取蟾皮1份，加2-100倍量水，回流或者煎煮或者超聲或者微波或者浸提或者滲漉提取1-10次，每次0.1-48小時，合并水提液，濃縮至相對密度為1.01-1.50(60-100℃)，加乙醇(65％-100％，W/W)沉淀，使乙醇含量達到50％(W/W)以上，靜置或離心或過濾處理，取上清液回收乙醇至無醇味，加乙醇(65％-100％，W/W)沉淀，使乙醇含量達到60％(W/W)以上，靜置或離心或過濾處理，取上清液回收乙醇至無醇味，得到蟾皮提取物或者濃縮、干燥后得到蟾皮提取物。

或者，取蟾皮1份，加2-100倍量水，回流或者煎煮或者超聲或者微波或者浸提或者滲漉提取1-10次，每次0.1-48小時，合并水提液，經分子量500-5000的超濾膜超濾，得到蟾皮提取物或者濃縮、干燥后得到蟾皮提取物。