[發(fā)明專利]一種蟾酥脂溶性提取物干粉吸入劑及其制備方法、應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110147767.3
• 申請日: 2011-06-02
• 公開（公告）號: CN102210711A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發(fā)明（設計）人: 陳彥;張振海;賈曉斌;吳青青;周蕾
• 申請（專利權）人: 陳彥
• 主分類號: A61K35/56
• 分類號: A61K35/56;A61K9/14;A61K47/26;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/42;A61P35/00
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技術領域：

本發(fā)明涉及干粉吸入劑，具體的說是蟾酥脂溶性提取物制成的干粉吸入劑、所述干粉吸入劑的制備方法和在制備治療肺部腫瘤藥物中的應用。

背景技術：

蟾酥為蟾蜍科(Bufonidae)動物中華大蟾蜍Bufobufo?gargarizans?Cantor的表皮腺體的分泌物，具有解毒、鎮(zhèn)痛、開竅、抗腫瘤等多種功效，用于中、晚期腫瘤、慢性乙型肝炎等癥。蟾酥中具有抗腫瘤作用的主要是蟾蜍毒素類(bufotoxins)及其水解產(chǎn)物蟾毒配基類(bufageins)、蟾毒色胺類(bufoteinines)等。目前含蟾酥提取物的口服液、片劑已應用于臨床，對肝癌、肺癌、胃癌等具有較好的療效，且對化療和放療具有協(xié)同作用。雖然蟾酥脂溶性提取物的抗腫瘤效果較好，但毒性較大，口服后可能會引起較大的全身性毒副反應。將蟾酥脂溶性提取物制成吸入劑后，藥物將直接作用于病患部位，會極大地降低因口服而產(chǎn)生的全身性毒副作用。

肺具有極大的表面積，藥物分子極易進入血液，肺吸入給藥具有起效快、局部藥物濃度高及不良反應小等諸多優(yōu)點。肺吸入給藥中干粉吸入劑(drypowder?inhalers，DPIs)不使用拋射劑和溶劑，靠患者自主呼吸產(chǎn)生的氣流使藥物粉末霧化，進而使藥物粉末傳遞到肺部，具有靶向、高效、速效、毒副作用小及應用方便等特點，是一種新型的給藥系統(tǒng)。

采用定位給藥將抗腫瘤藥物運送到人體的腫瘤病患部位，可提高藥物在病患部位的濃度，對降低藥物的毒副作用、提高藥物的治療效果，具有重大的臨床應用價值。采用經(jīng)肺給藥方式的吸入劑可將蟾酥脂溶性提取物直接傳遞至肺癌的病灶，有利于提高蟾酥脂溶性提取物對肺癌的療效并降低其對正常組織的毒副作用。肺癌的發(fā)病率在全世界范圍內正在迅速上升，已經(jīng)成為癌癥死因的第一位。急需將干粉吸入劑這種可以直接將藥物送達至肺癌病灶的劑型用于肺癌的治療。目前具有抗肺部腫瘤作用的蟾酥脂溶性提取物干粉吸入劑的研究未見報道。

發(fā)明內容：

發(fā)明目的：本發(fā)明的一個目的是提供蟾酥脂溶性提取物的肺部干粉吸入制劑及其制備方法。本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明所述干粉吸入劑在制備治療肺部腫瘤藥物中的應用。

針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術方案：

一種蟾酥脂溶性提取物干粉吸入劑，其特征在于它是由蟾酥脂溶性提取物與醫(yī)學上可接受的輔料組成，蟾酥脂溶性提取物(按照干燥后所得固體物質量)與所述的輔料的質量比為1∶0-1∶100。

所述的一種蟾酥脂溶性提取物干粉吸入劑，是由蟾酥脂溶性提取物加入輔料制成的粉末，粉末團聚形成可再分散顆粒；或者是蟾酥脂溶性提取物負載在輔料顆粒表面形成顆粒；上述兩種顆粒的粒徑以D₅₀計在0.5-1000微米之間。

所述的蟾酥脂溶性提取物，為蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的蟾酥經(jīng)提取純化制得的提取物。蟾酥脂溶性提取物的制備方法為：

取蟾酥1份，加2-100倍量乙醇(60％-100％，W/W)，回流或者超聲或者微波或者浸提或者滲漉提取1-10次，每次0.1-48小時，合并提取液，濾過，回收乙醇，減壓濃縮，經(jīng)噴霧干燥、冷凍干燥、或真空干燥后得到蟾酥脂溶性提取物。

所述的輔料選用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物質、環(huán)糊精、高分子物質、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬酯富馬酸鈉、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種混合物。

所述的糖，可選用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一種或幾種混合物；所述的醇，可選用甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇中的一種或幾種混合物；所述的氨基酸，可選用甘氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、賴氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一種或幾種；所述的磷脂，可選用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一種或幾種；所述的表面活性物質，可選用肺源性表面活性物質如二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇中的一種或幾種混合物；所述的高分子物質，可選用符合安全要求的高分子，優(yōu)選可生物降解的高分子物質例如白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明質酸、透明質酸鈉、海藻酸鈉中的一種或幾種混合物。

優(yōu)選的方式為所述輔料為吸入用乳糖顆粒平均粒徑為50-225微米，微粉化乳糖平均粒徑為1-10微米或其混合物，其中乳糖顆粒與微粉化乳糖的質量比為1100∶1-1∶1。最優(yōu)選的方式為乳糖顆粒與微粉化乳糖的質量比為105∶1-10∶1。

一種制備蟾酥脂溶性提取物干粉吸入劑的方法，其制備步驟如下：