[發明專利]丁香油、丁香酚及其衍生物在制備組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑的藥物中的用途

無效

• 申請號: 201110147009.1
• 申請日: 2011-05-20
• 公開（公告）號: CN102258577A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 馬松濤;臧志和;劉冬戀;李婷婷
• 申請（專利權）人: 成都醫學院
• 主分類號: A61K36/61
• 分類號: A61K36/61;A61K31/336;A61K31/222;A61K31/09;A61K31/085;A61P25/28;A61P25/24
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

技術領域

本發明涉及丁香油、丁香酚及其衍生物的新用途，具體涉及在制備組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑的藥物中的用途。?

背景技術

組胺是組氨酸經脫羧酶脫羧而產生，是一種在體內有著廣泛生理效應的神經遞質。目前已經發現組胺受體由幾種不同的亞型，分別為H1、H2、H3和H4四種受體。組胺H1和H2受體都是突觸后受體，而組胺H3受體是一種突觸前自身受體，廣泛分布于中樞神經系統和外周神經系統，在中樞神經系統中，該受體不僅參與調節腦內組胺的釋放、合成與代謝，而且參與調節腦內5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(Ach)、神經肽等多種神經遞質的釋放與代謝。組胺H3受體可以調節中樞神經系統的多種神經行為功能，諸如學習記憶、癲癇、自發運動飲食行為、覺醒與睡眠等，其是臨床治療精神行為紊亂性疾病如老年性癡呆(Alzheimer?disease)、癲癇、偏頭痛、情緒和注意力調節、認知缺陷、肥胖癥、睡眠障礙、抑郁癥以及帕金森氏綜合征等的重要靶點。?

組胺H3受體拮抗劑，是一類能夠競爭性拮抗組胺H3受體的藥物。目前，關于組胺H3受體拮抗劑的研究不僅限于機理性的探究，它已形成了一類獨立的藥物，且有望用于治療臨床治療精神行為紊亂型疾病如老年性癡呆、帕金森氏綜合征等疾病。目前，H3受體拮抗劑包括含咪唑環的受體拮抗劑和不含咪唑環的受體拮抗劑。含咪唑環結構的組胺H3受體拮抗劑有兩大缺陷：一是對中樞神經系統的滲透能力很差，不利于對中樞神經系統疾病的治療；二是它們有抑制細胞色素P450的傾向，很容易與其他藥物發生相互作用。現有的不含咪唑環的受體拮抗劑大多數是以包含咪唑環的化合物為前體進一步修飾得到的新化合物，仍然未解決藥理作用較小，副作用較大的問題。因此，進一步開發藥理作用更強、副作用更小的新型H3受體拮抗劑是很有必要的。?

老年性癡呆是一種病因未明的神經變性疾病，可導致大腦皮質和海馬原發性損傷，引起皮質神經元減少，患者出現大腦皮層獲得性高級功能的全面障礙，臨床特征是記憶功能衰退，發展到癡呆，后期伴有人格變化，個人生活自理能力喪失。引起老年癡呆癥的病因復雜，目前發現的病因主要包括：?腦萎縮、神經細胞的喪失、神經元纖維纏結和神經炎斑、神經遞質缺損、基因突變、神經細胞中毒和雌激素的降低。老年癡呆癥的臨床主要治療藥物有膽堿能類藥，干擾Aβ形成和沉積的藥物，雌激素類藥物，促進腦代謝藥物，基因治療等。老年性癡呆的發病機制復雜，是一個多病因疾病，組胺H3受體僅是其治療靶點之一。?

抑郁癥是一種常見的精神疾病，其病因及病理機制復雜，現已形成的抑郁癥病因的假說包括：單胺假說、神經遞質受體假說、受體后假說、情感性精神障礙的神經激肽假說、神經內分泌功能改變假說、免疫系統異常假說等。目前多數人認可去甲腎上腺素、5-HT、多巴胺、乙酰膽堿、谷氨酸、γ-氨基丁酸等神經地址可能參與抑郁癥的神經生化機制。抑郁癥的發病機制復雜，也是一個多病因疾病，組胺H3受體僅是其治療靶點之一。?

綜上，老年癡呆和抑郁癥的病因病機都較復雜，均是多病因疾病，組胺H3受體僅是治療這兩種疾病的靶點之一，換句話說，可以治療老年性癡呆或者抑郁癥的藥物不一定會作用于組胺H3受體，也不一定可用于制備組胺H3受體拮抗劑。?

丁香油：為桃金娘科植物丁香(Syzygium?aromaticum，異名Eugenia?aromaticum或Eugenia?caryophyllata)的干燥花蕾(公丁香)經蒸餾所得的揮發油，也可用微波浸提法、超聲波提取法、溶劑提取法(包括正己烷或乙醇等有機溶劑)和超臨界二氧化碳(SFE-CO2)萃取法等。為淡黃或無色得澄明油狀物，有丁香的特殊芳香氣。露置空氣中或貯存日久，則漸濃厚而色變棕黃。不溶于水，易溶于醇、醚或冰醋酸中。比重為1.038～1.060。其功效為：暖胃；降逆；濕腎。主胃寒痛脹；呃逆；吐瀉；痹痛；疝痛；口臭；牙痛。?

丁香酚：丁香酚是從丁香或其他含丁香酚的芳香油中分離而得，其方法可用水蒸汽蒸餾法、微波浸提法、超聲波提取法、溶劑提取法(包括正己烷或乙醇等有機溶劑)和超臨界二氧化碳(SFE-CO2)萃取法等。也可通過合成等方法得到。結構式為：?