[發明專利]一種鹽酸頭孢卡品酯的制備方法

有效

• 申請號: 201110146404.8
• 申請日: 2011-05-27
• 公開（公告）號: CN102796117A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 朱強;劉建平;杜祖銀;肖軍;楊金光;董月光
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34;C07D501/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及鹽酸頭孢卡品酯的生產過程中脫除Boc保護基的制備方法以及制備一水合鹽酸鹽的方法。

背景技術

鹽酸頭孢卡品酯的化學名為2，2-二甲基丙酰氧甲基(6R，7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨氧噻唑-4-基)戊-2-烯酰氧基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.4.0]辛-2-烯-2-羧酸酯鹽酸鹽一水合物，其化學結構如式(I)所示，

鹽酸頭孢卡品酯(Cefcapene?pivoxil?hydrochloride)是第三代頭孢類抗生素，屬于廣譜抗生素，藥理研究表明，對好氧G+菌的MSSA的MIC80為3.13μg/ml，與頭孢替安、頭孢克洛相同，對肺炎鏈球菌的MIC80≤0.1μg/ml，優于頭孢克洛，與頭孢托侖相當，對耐青霉素(含中等程度耐藥)的肺炎鏈球菌的活性很強，MIC80為0.78μg/ml。對G-菌中的弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、雷氏普羅威登斯菌、粘膜炎布蘭漢氏球菌、粘質沙雷氏菌的活性比頭孢托侖、頭孢替安強。對變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比頭孢克洛、頭孢替安強，與頭孢特侖相當。對耐氨芐西林的流感嗜血桿菌有很強的活性，MIC80為0.05μg/ml。對厭氧菌的活性是對比藥中最強的。對成人、兒童均有很好的臨床效果，是療效很好的頭孢菌素。本品由日本鹽野義公司開發，于1997年以Flomox的商品名首次上市。

現有工藝大多使用式(II)作為中間體，使用三氟乙酸脫除Boc保護基，然后再成鹽，存在處理困難、物料不穩定等缺點，困擾工業放大生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種收率高、處理方便、適合工業化生產的制備鹽酸頭孢卡品酯的方法。相關的化學反應式如下：

本反應的優點有：式(II)經過脫除Boc保護基，處理，直接成鹽得到式(I)，反應使用“一鍋法”，轉化率高，處理簡便，直接得到高純度的鹽酸頭孢卡品酯。

本發明的技術要點如下：

一種以式(II)為原料，經過脫除Boc保護基，簡單處理，直接成鹽得到如式(I)所示的鹽酸頭孢卡品酯的制備方法，其操作步驟如下：將無水三氯化鋁溶解于有機溶劑中，攪拌溶清，降溫，加入式(II)所示的原料，繼續保溫攪拌，反應結束，加入水，攪拌，有機相再用鹽水洗滌，有機相加入鹽酸成鹽，加入極性溶劑析晶，過濾，干燥得到式(I)所示的鹽酸頭孢卡品酯一水合物。

以上所述反應步驟中，式(II)、無水三氯化鋁、有機溶劑的投料量比為1∶0.5～2∶10～30，優選為1∶1～2∶20～30。成鹽時鹽酸與式(II)的摩爾比為2∶1。

所述的有機溶劑包括以下幾種，二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯，其中優選為乙酸乙酯。

所述的反應溫度為低溫，優選為-5～5℃。

脫除Boc保護基的反應時間優選為30～60min。

所述的成鹽方法為有機溶劑體系直接加入鹽酸成鹽，成鹽時鹽酸的濃度為1N～8N，優選為4N，然后加入極性溶劑析晶，其中極性溶劑為丙酮、乙腈、甲基異丁酮，優選為乙腈。

本發明與現有技術對比，有以下優點：

1)使用無水三氯化鋁脫除Boc保護基，避免使用三氟乙酸或者四氯化鈦，具有轉化率高、反應迅速、無副反應、處理簡便、易于放大、成本低等優點。

2)本發明將脫保護與成鹽合并為一鍋進行，操作簡便，減少了濃縮和長時間放置，最大程度地避免頭孢卡品酯游離堿的自身降解。

具體實施方式

下面將結合以下具體實施例來進一步說明本發明的技術方案，但本發明的范圍不限定于此。

實施例一

向反應器中加入乙酸乙酯(1500mL)、三氯化鋁(75g)，攪拌溶清后降溫至-5～5℃，加入式(II)化合物(75g)，控溫-5～5℃攪拌反應45分鐘。然后向反應器中快速加入水(1500mL)，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，排掉水層。10％氯化鈉溶液(750mL)洗滌，排掉水層，控溫15～25℃，于反應器中加入4mol/L鹽酸(56.3mL)，攪拌30分鐘，加入乙腈(300mL)，攪拌3小時。離心，粗品用水洗滌(500mL×3)，干燥16小時得鹽酸頭孢卡品酯一水合物精品(60g)。