[發明專利]甲狀旁腺激素衍生物

有效

• 申請號: 201110144843.5
• 申請日: 2011-05-31
• 公開（公告）號: CN102399285A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 趙斌;彭紅衛;楊偉;張寶華;董佳里;譚楓于;趙凱
• 申請（專利權）人: 成都金凱生物技術有限公司;蘇州金盟生物技術有限公司
• 主分類號: C07K14/635
• 分類號: C07K14/635;A61K38/29;A61P19/10
• 代理公司: 成都金英專利代理事務所(普通合伙) 51218
• 代理人: 袁英

技術領域

本發明涉及一種新型的甲狀旁腺激素衍生物，這種衍生物的制備方法，含有該衍生物的藥物組合物和這種甲狀旁腺激素衍生物在治療骨質疏松中的應用。

背景技術

甲狀旁腺激素(Parathyroid?hormone，PTH)是由甲狀旁腺分泌的含84個氨基酸的單鏈多肽蛋白質，它是調節鈣、磷代謝及骨轉換的最為重要的肽類激素之一。

人甲狀旁腺激素(hPTH)的生理功能主要是促進成骨細胞的成骨作用，刺激腎對鈣的重吸收、磷的分泌和骨的重建。研究表明hPTH的活性中心位于N端1～34氨基酸肽段，通過與腎、骨組織中專一性受體結合而發揮作用。PTH是一種很好的促進骨形成的藥物，小劑量間歇性應用不僅能刺激皮質骨生長，使已丟失的松質骨重建而顯著增加骨量，而且可促進骨膜形成及骨小梁連續性，從而提高骨生物力學強度。

第一種用于臨床治療骨質疏松癥的hPTH的類似物是rhPTH(1-34，意思是含有天然的PTH的N端的1-34個氨基酸序列的PTH類似物)，它于2002年11月獲美國FDA批準，商品名特立帕肽，為注射劑，由美國禮來公司生產，主治絕經后婦女骨質疏松癥和原發性骨質疏松癥，已于2003年初在美國上市。這種藥物具有與天然hPTH氨基末端34個氨基酸序列完全相同的結構。hPTH1-34氨基酸序列為：

N’-SerValSerGluIleGlnLeuMetHisAsnLeuGlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGluTrpLeuArgLysLysLeuGlnAspValHisAsnPhe-C’。

其生物學作用亦是通過與特異性、高親和性受體hPTH-1結合介導的。與天然的hPTH相比，它對骨和腎具有相同的生理作用，但克服了羧基末端對骨代謝的不利影響。

PTH目前的缺點主要是hPTH分子不含半胱氨酸，在體內很不穩定。PTH分子質量較小，易被腎小球濾過，因而在體內的半衰期較短，皮下給藥或肌肉注射的半衰期一般在12h左右。為了達到治療效果，一般需要頻繁大劑量用藥(每天皮下注射一次，連續幾個月)，但如此頻繁的用藥方式再加上較長的治療周期使得病人較難承受，而且臨床上會造成頭疼、嘔吐、發燒等不良反應，病人的順應性差。所以目前急需有PTH的長效制劑或者類似物。

為了克服上述缺點，人們需要通過對甲狀旁腺激素加以修飾，以延長其半衰期。

藥代動力學研究表明多肽/蛋白類藥物主要通過降解、排泄、以及受體介導的內吞等作用在體內被清除。其中分子量小于20kDa的多肽因子在代謝過程中易被腎小球濾過；通過腎小管時多肽因子又被其中的蛋白酶部分降解并從尿中排出，因而半衰期短。以GLP-1為例，其體內生物半衰期一般在20min，為了達到的治療效果，需要頻繁的大劑量用藥，長期的頻繁注射不僅增加了病人的痛苦和治療費用，易引發一系列嚴重的毒副作用。長效多肽/蛋白類藥物的開發已成為對第一代基因工程多肽/蛋白藥物進行二次開發的重要方向。目前延長蛋白藥物半衰期的主要基于增大蛋白藥物的分子量，減少腎小球濾過率；減少異源蛋白的免疫原性，從而減少其體內清除率；持續緩慢釋放維持藥物濃度，延長藥物作用時間等二個方面考慮。常用技術有：制備緩釋制劑、構建突變體、化學修飾以及基因融合等。

白蛋白是人血清中的主要蛋白組分，占血清總蛋白量的一半。人血清白蛋白由585個氨基酸組成，分子量為66KD。人血清白蛋白表現出多樣性，有30種變異分子。人血清白蛋白基因已經被克隆，并被成功地在多種體外表達系統中進行表達。人血清白蛋白功能可能是多方面的，但是其詳細的生物學功能不完全明了。白蛋白在正常生理狀況下不易透過腎小球，在血清中的半衰期達14-21天，作為血清中的主要成分，其存在可能對維持血液的穩定性有關鍵的作用。例如，大量白蛋白的存在可以保持血液的滲透壓，離子強度等的穩定。同時，白蛋白由于具有較長的半衰期，也可以作為一種載體通過與血液中的其它因子，包括生物活性蛋白的結合，從而保持或延長其它因子在體內的生物活性。

事實上，白蛋白作為一種藥物載體，在臨床上已經獲得了應用。使用白蛋白作為載體，既可以延長藥物的半衰期，也可以提高藥物的使用劑量。近年來，利用基因工程技術，將白蛋白與具有生物活性的蛋白分子進行重組表達的融合蛋白，已經成為開發長效蛋白藥物的一個重要手段。

此外，通過在蛋白或者多肽上共價結合一個脂肪酸，然后通過脂肪酸與白蛋白的非共價鍵結合可以使蛋白或者多肽在血液中的半衰期延長，目前諾和諾德公司采用該技術成功開發出了胰島素和GLP-1的長效衍生物：地特胰島素和利拉魯肽。

發明內容